Консенсусна пропозиція Міжнародної робочої групи з епілепсії тварин: медикаментозне лікування епілепсії собак у Європі

Передумови

В Європі кількість протиепілептичних препаратів (ПЕП), ліцензованих для собак, значно зросла за останні роки. Тим не менш, залишаються ті самі питання, які включають: 1) коли розпочинати лікування, 2) який препарат найкраще використовувати початково, 3) який додатковий ПЕП можна рекомендувати, якщо лікування початковим препаратом є незадовільним, і 4) коли слід розглядати зміну лікування. У цій консенсусній пропозиції надається огляд мети лікування ПЕП, коли розпочинати довготривале лікування при епілепсії у собак та які ветеринарні ПЕП наразі використовуються для собак. Консенсусна пропозиція щодо протоколів медикаментозного лікування 1) ґрунтується на поточній опублікованій доказовій літературі [17], 2) враховує чинну законодавчу базу каскадного регулювання призначення ветеринарних препаратів у Європі та 3) відображає досвід авторів. Метою цієї статті є надання консенсусу щодо ведення ідіопатичної епілепсії у собак. Крім того, для ведення структурної епілепсії ПЕП є необхідними на додаток до лікування основної причини, якщо це можливо.

На сьогодні немає сумнівів, що застосування протиепілептичних препаратів (AEDs) є основою терапії. Насправді термін AED є досить недоречним, оскільки механізм дії більшості AED полягає у пригніченні епілептичних судомних нападів, а не епілептогенезу чи патофізіологічних механізмів епілепсії. Можливо, в майбутньому термін протисудомні препарати (anti-seizure drugs) може виявитися більш доречним у ветеринарній неврології — термін, який дедалі частіше використовується в медицині людини щодо епілепсії. Крім того, відомо, що частота епілептичних судомних нападів, імовірно, зростає з часом у субпопуляції собак з нелікованою ідіопатичною епілепсією, що відображає потребу в лікуванні AED у цих пацієнтів [63].

У нашій консенсусній пропозиції щодо класифікації та термінології ми визначили ідіопатичну епілепсію як самостійне захворювання як таке. Генетичне походження ідіопатичної епілепсії підтверджується генетичним тестуванням (коли доступне), а генетичний вплив підтверджується високою поширеністю в породі (>2 %), генеалогічним аналізом та/або сімейним накопиченням епілептичних особин. Однак у клінічній практиці ідіопатична епілепсія найчастіше залишається діагнозом виключення після діагностичних досліджень щодо причин реактивних судомних нападів та структурної епілепсії.

Цілі лікування AED

Ідеальна мета терапії протиепілептичними препаратами (AED) полягає в балансуванні здатності усувати епілептичні судомні напади з якістю життя пацієнта. Повне викорінення судомних нападів у собак часто є малоймовірним. Більш реалістичними цілями є зменшення частоти, тривалості, тяжкості судомних нападів та загальної кількості епілептичних судомних нападів, що виникають протягом короткого проміжку часу, без побічних ефектів AED або з обмеженими та прийнятними побічними ефектами для максимізації якості життя собаки та власника. Клініцисти повинні підходити до лікування, використовуючи таку парадигму [23, 76, 91, 92, 120]:

• Визначити, коли розпочинати лікування протиепілептичними препаратами (AED)
• Обрати найбільш відповідний протиепілептичний препарат (AED) і дозування
• Знати, чи і коли контролювати концентрації протиепілептичних препаратів (AED) у сироватці крові та відповідно коригувати лікування
• Знати, коли додавати або змінювати на інший протиепілептичний препарат (AED)
• Сприяти дотриманню рекомендацій власником тварини

Коли рекомендувати підтримувальне лікування протиепілептичними препаратами (AED)?

Бракує остаточних, заснованих на доказах даних про те, коли розпочинати терапію протиепілептичними препаратами (AED) у собак залежно від частоти та типу судомних нападів. Відтак можливою є екстраполяція з гуманної медицини для надання настанов щодо лікування. Клініцисти повинні враховувати загальний стан здоров'я пацієнта, а також спосіб життя власника, фінансові обмеження та його впевненість щодо запропонованої терапевтичної схеми. Індивідуалізована терапія є першочерговою при виборі плану лікування. Як загальне правило, автори рекомендують розпочинати довготривале лікування в собак з ідіопатичною епілепсією, коли наявний будь-який з наведених нижче критеріїв:

• Міжнападний період ≤ 6 місяців (тобто 2 або більше епілептичних нападів протягом 6-місячного періоду)
• Епілептичний статус або серійні напади (кластери)
• Постіктальні ознаки вважаються особливо тяжкими (наприклад, агресія, сліпота) або тривають довше 24 годин
• Частота та/або тривалість епілептичних нападів зростає та/або тяжкість нападів погіршується протягом 3 міжнападних періодів

У людей рішення щодо того, коли рекомендувати лікування протиепілептичними препаратами (AED), ґрунтується на низці факторів ризику (наприклад, ризик рецидиву, тип судомного нападу, переносимість, побічні ефекти) [42, 115]. У людей існує чіткий доказ того, що ініціювання лікування AED після єдиного непровокованого судомного нападу не дає переваг [42], але є дані, що підтримують початок лікування після другого судомного нападу [43, 108]. У собак вважається, що довгострокове ведення судомних нападів є найуспішнішим, коли відповідну терапію AED розпочинають рано в перебігу захворювання, особливо в собак із високою щільністю судомних нападів та в порід собак, відомих схильністю до тяжкої форми епілепсії [12−14]. Загальна кількість ≥ 10 судомних нападів протягом перших 6 місяців захворювання, як виявилося, корелювала з поганим результатом в австралійських вівчарок з ідіопатичною епілепсією [132]. Крім того, є нещодавні дані, що щільність судомних нападів є критичним фактором ризику, а наявність серійних нападів (кластерів) та чоловіча стать асоціюються з поганою відповіддю на AED [84].

В епілептичних людей існує сильна кореляція між високою частотою судомних нападів до лікування протиепілептичними препаратами (AED) та поганою відповіддю на AED [16, 34, 59]. Історично це пояснювали кіндлінгом, за якого судомна активність призводить до посилення наступних судомних нападів [117]. Однак існує мало клінічних доказів того, що кіндлінг відіграє роль як у собак [54], так і в людей [111] з рецидивними судомними нападами. У людей припускається багатофакторний патогенез [14, 52]. Нещодавні епідеміологічні дані свідчать про те, що існують відмінності у внутрішній тяжкості епілепсії між індивідами, і ці відмінності впливають на відповідь пацієнта на медикаментозне лікування та довгостроковий результат. Крім того, було висловлено припущення про пов'язані з судомними нападами зміни, що впливають на фармакодинаміку та фармакокінетику AED [99]. Описано породні відмінності в тяжкості епілепсії в собак, причому помірний та тяжкий клінічний перебіг повідомлявся в австралійських вівчарок [132], бордер-колі [49, 84], італійських спіноне [24], німецьких вівчарок та стаффордширських бультер'єрів [84], тоді як менш тяжку форму захворювання було описано в іншій когорті колі (переважно довгошерстих) [77], лабрадор-ретриверів [7] та бельгійських вівчарок [45]. Отже, генетика може впливати на успіх лікування та пояснювати, чому деякі породи більш схильні до фармакорезистентної епілепсії [3, 77].

Вибір терапії протиепілептичними препаратами (AED)

Немає заснованих на доказах настанов щодо вибору протиепілептичних препаратів (AEDs) у собак. Під час вибору AED для лікування епілепсії у собак необхідно враховувати кілька чинників (чинники, пов'язані з AED (наприклад, регуляторні аспекти, безпечність, переносимість, побічні ефекти, лікарські взаємодії, частота введення), чинники, пов'язані з собакою (наприклад, тип судомного нападу, частота та етіологія, супутні патології, такі як проблеми з нирками/печінкою/шлунково-кишковим трактом), та чинники, пов'язані з власником (наприклад, спосіб життя, фінансові обставини)) [23]. Зрештою, однак, вибір AED часто визначається в кожному окремому випадку.

Донедавна основні варіанти лікування собак з епілепсією зосереджувалися переважно на фенобарбіталі (PB) та калію броміді (KBr) завдяки їхній давній історії застосування, широкій доступності та низькій вартості. Хоча обидва протиепілептичні препарати (AEDs) досі широко використовуються у ветеринарній практиці, кілька новіших AEDs, схвалених для застосування в людей, також використовуються для лікування ідіопатичної епілепсії у собак переважно як додаткова терапія. Більше того, з початку 2013 року імепітоїн було впроваджено в більшості європейських країн для лікування рецидивних поодиноких генералізованих судомних нападів у собак з ідіопатичною епілепсією.

Кілька протиепілептичних препаратів (AEDs) старшого покоління, схвалених для застосування в людей, виявилися непридатними для використання в собак, оскільки більшість із них мають період напіввиведення, надто короткий для зручного дозування власниками; до них належать фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота та етосуксимід [119]. Деякі з них навіть токсичні для собак, як-от ламотриджин (метаболіт є кардіотоксичним) [26, 136] і вігабатрин (асоційований з нейротоксичністю та гемолітичною анемією) [113, 131, 138].

З 1990-х років для лікування епілепсії в людей було схвалено нові протиепілептичні препарати (ПЕП) з покращеною переносимістю, меншою кількістю побічних ефектів та зниженим потенціалом лікарських взаємодій. Багато з цих нових препаратів видаються відносно безпечними у собак, зокрема леветирацетам, зонісамід, фелбамат, топірамат, габапентин і прегабалін. Фармакокінетичні дослідження ла cosаміду [68] та руфінаміду [137] підтверджують потенційне застосування цих препаратів у собак, однак їх не оцінювали в клінічних умовах. Хоча ці новіші препарати набули значної популярності в лікуванні епілепсії у собак, наукові дані щодо їхньої безпеки та ефективності дуже обмежені, а вартість часто є непомірно високою.

Фенобарбітал

Ефективність

PB має найдовшу історію хронічного застосування серед усіх протиепілептичних препаратів (AED) у ветеринарній медицині. Після десятиліть використання його було схвалено у 2009 році для профілактики судомних нападів, спричинених генералізованою епілепсією, у собак. PB має сприятливий фармакокінетичний профіль і є відносно безпечним [2, 87, 97]. PB, ймовірно, є ефективним у зниженні частоти судомних нападів приблизно у 60−93 % собак з ідіопатичною епілепсією, коли концентрації в плазмі підтримуються в межах терапевтичного діапазону 25−35 мг/л [10, 31, 74, 105]. Згідно з Charalambous et al. (2014) [17], загалом є достатньо доказів для рекомендації застосування PB як монотерапії AED у собак з ідіопатичною епілепсією. Більше того, переважну ефективність PB було продемонстровано в рандомізованому клінічному дослідженні, що порівнювало PB з бромідом (Br) як препаратом першої лінії AED у собак, у якому 85 % собак, які отримували PB, стали вільними від судомних нападів протягом 6 місяців порівняно з 52 % собак, які отримували Br [10]. Це дослідження продемонструвало вищу ефективність PB порівняно з Br як монотерапії, забезпечуючи кращий контроль судомних нападів і демонструючи менше побічних ефектів.

Фармакокінетика

PB швидко (протягом 2 год) всмоктується після перорального застосування у собак, із повідомленою біодоступністю приблизно 90 % [2, 87]. Пікові концентрації в сироватці досягаються приблизно через 4−8 год після перорального застосування у собак [2, 97]. Повідомлялося, що початковий період напіввиведення у нормальних собак становить від 37−73 год після багаторазового перорального дозування [96]. Зв'язування з білками плазми у собак становить приблизно 45 % [36]. PB проникає через плаценту і може бути тератогенним.

PB метаболізується переважно мікросомальними ферментами печінки, і приблизно 25 % виводиться у незміненому вигляді з сечею. Існує індивідуальна варіабельність абсорбції, виведення та періоду напіввиведення PB [2, 87, 97]. У собак PB є потужним індуктором активності ферментів цитохрому P450 у печінці [48], і це значно підвищує печінкове виробництво реактивних форм кисню, збільшуючи таким чином ризик ураження печінки [107]. Тому PB протипоказаний у собак із печінковою дисфункцією. Індукція активності цитохрому P450 у печінці може призводити до автоіндукції або прискореного кліренсу самого препарату з часом, що також відоме як метаболічна толерантність, а також ендогенних сполук (таких як тиреоїдні гормони) [40, 48]. Як наслідок, при хронічному застосуванні PB у собак його загальний кліренс зростає, а період напіввиведення прогресивно зменшується, стабілізуючись між 30−45 днями після початку терапії [97]. Це може призводити до зниження сироваткових концентрацій PB та терапевтичної невдачі, і тому моніторинг сироваткових концентрацій PB є дуже важливим для модуляції дози з часом.

Існує парентеральна форма PB для внутрішньом'язового (IM) або внутрішньовенного (IV) введення. У різних країнах доступні різні лікарські форми PB, однак слід наголосити, що форми для IM не можна використовувати для IV, і навпаки. Парентеральне введення PB корисне для проведення підтримувальної терапії в госпіталізованих пацієнтів, які не здатні приймати пероральні лікарські засоби. Фармакокінетика IM PB не досліджувалася в собак, однак дослідження на людях показали подібну абсорбцію після IM введення порівняно з пероральним введенням [135]. Період напіввиведення в собак після одноразової IV дози становить приблизно 93 год [87].

Фармакокінетичні взаємодії

У собак хронічне застосування PB може впливати на розподіл інших одночасно призначених лікарських засобів, які метаболізуються субродинами цитохрому P450 та/або зв'язуються з білками плазми крові [48]. PB може змінювати фармакокінетику і, як наслідок, знижувати терапевтичний ефект інших протиепілептичних препаратів (леветирацетам, зонісамід і бензодіазепіни), а також кортикостероїдів, циклоспорину, метронідазолу, вориконазолу, дигоксину, дигітоксину, фенілбутазону та деяких анестетиків (наприклад, тіопенталу) [23, 33, 72, 82, 130]. Оскільки діазепам використовується як препарат першої лінії для невідкладної допомоги (наприклад, при епілептичному статусі) у практиці, слід наголосити на необхідності подвоєння внутрішньовенної або ректальної дози діазепаму в собак, які отримують хронічне лікування PB [130]. Одночасне застосування PB та лікарських засобів, що пригнічують печінкові мікросомальні ферменти цитохрому P450, таких як циметидин, омепразол, лансопразол, хлорамфенікол, триметоприм, фторхінолони, тетрацикліни, кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, флуоксетин, фелбамат і топірамат, може пригнічувати метаболізм PB, підвищувати концентрацію в сироватці крові та призводити до токсичності [10].

Поширені побічні ефекти

Більшість побічних ефектів, зумовлених PB, є дозозалежними, виникають рано після початку лікування або підвищення дози і зазвичай зникають або зменшуються в наступні тижні внаслідок розвитку фармакокінетичної та фармакодинамічної толерантності [35, 121] (Таблиця 1). Побічні ефекти включають седацію, атаксію, поліфагію, полідипсію та поліурію. Для поглибленого огляду побічних ефектів PB читача відсилаємо до ґрунтовних розділів книг [23, 32, 91].

Ці ефекти виникають нечасто у собак і включають гепатотоксичність [13, 22, 39, 75], гематологічні відхилення (анемія та/або тромбоцитопенія, та/або нейтропенія) [51, 56]), поверхневий некролітичний дерматит [66], потенційний ризик панкреатиту [38, 46], дискінезію [58], тривожність [58] та гіпоальбумінемію [41] (Таблиця 1). Більшість цих ідіосинкратичних реакцій потенційно оборотні після припинення прийому PB. Для поглибленого огляду ідіосинкратичних побічних ефектів PB читача відсилаємо до ґрунтовних розділів книг [23, 32, 91].

Зміни лабораторних показників

Лабораторні зміни, пов'язані з хронічним застосуванням PB у собак, включають підвищення активності печінкових ферментів у сироватці крові [39, 41, 75], концентрацій холестерину та тригліцеридів [41]. Можуть виникати зміни в результатах деяких тестів ендокринної функції (функція щитоподібної та надниркових залоз, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь) [21, 41, 128]. Для поглибленого огляду цих лабораторних змін читача відсилаємо до ґрунтовних розділів книг [23, 32, 91].

Доза та моніторинг (Рис. 1)

Рекомендована початкова пероральна доза PB у собак становить 2,5−3 мг/кг двічі на добу. Згодом пероральне дозування підбирають індивідуально для кожного пацієнта з огляду на контроль судомних нападів, побічні ефекти та моніторинг концентрації в сироватці крові.

Через значну варіабельність фармакокінетики PB (фенобарбіталу) серед окремих тварин сироваткову концентрацію слід вимірювати через 14 днів після початку терапії (базальна концентрація для подальших коригувань) або після зміни дози. Для оцінки ефекту метаболічної толерантності другу сироваткову концентрацію PB можна виміряти через 6 тижнів після початку терапії. Рекомендації щодо оптимальних термінів виконання взяття крові для моніторингу сироваткової концентрації PB у собак різняться між дослідженнями [23]. Загалом сироваткові концентрації можна перевіряти в будь-який момент циклу дозування, оскільки зміна концентрацій PB протягом інтервалу щодобового дозування не є терапевтично значущою після досягнення рівноважного стану [62, 70]. Однак у собак, які отримують дозу 5 мг/кг двічі на добу або вищу, мінімальні (передчергові) концентрації були значно нижчими за немінімальні концентрації, і рекомендувалося проводити моніторинг сироваткової концентрації PB у той самий час після введення препарату, щоб забезпечити точне порівняння результатів у цих собак [70]. Інше дослідження рекомендувало проводити моніторинг сироваткової концентрації PB на зразку мінімальної (передчергової) концентрації, оскільки в окремих собак було виявлено значну різницю між піковою та мінімальною концентрацією PB [10]. Терапевтичний діапазон PB у сироватці становить від 15 мг/л до 40 мг/л у собак. Однак, на думку авторів, у більшості собак для оптимального контролю судомних нападів потрібна сироваткова концентрація PB між 25−30 мг/л. Сироваткові концентрації понад 35 мг/л пов'язані з підвищеним ризиком гепатотоксичності й слід уникати [22, 75]. У разі недостатнього контролю судомних нападів сироваткові концентрації PB необхідно використовувати для керування підвищенням дози препарату. Коригування дози можна розрахувати за такою формулою (Формула A):

Собака з адекватним контролем судомних нападів, але з концентрацією препарату в сироватці нижче за повідомлений терапевтичний діапазон, не потребує зміни дози препарату, оскільки ця концентрація в сироватці може бути достатньою для цієї конкретної тварини. Загалом бажана концентрація протиепілептичного препарату (AED) в сироватці для окремих пацієнтів має бути найнижчою можливою концентрацією, пов'язаною зі зниженням частоти судомних нападів на >50 % або повним припиненням нападів та відсутністю непереносимих побічних ефектів [23].

У тварин із серійними нападами (кластерами), епілептичним статусом або високою частотою судомних нападів PB можна вводити у навантажувальній дозі 15−20 мг/кг внутрішньовенно, внутрішньом'язово або перорально, розподіленій на кілька доз по 3−5 мг/кг протягом 24−48 год, щоб швидко досягти терапевтичної концентрації в мозку, а потім підтримувати її [10]. Концентрацію PB у сироватці крові можна вимірювати через 1−3 дні після навантаження. Деякі автори виконують навантаження якомога швидше (протягом 40–60 хв) і починають із навантажувальної дози 10–12 мг/кг внутрішньовенно, після чого вводять ще два болюси по 4–6 мг/кг з інтервалом 20 хв.

Перед початком лікування PB слід виконати загальний аналіз крові, біохімічний профіль (включно з холестерином і тригліцеридами) та тест стимуляції жовчних кислот, а також періодично через 3 місяці, а далі кожні 6 місяців під час лікування. У разі адекватного контролю судомних нападів слід контролювати сироваткові концентрації PB кожні 6 місяців. Якщо собака перебуває в ремісії або не має судомних нападів, рекомендується періодичний контроль кожні 12 місяців.

Імепітоїн

Ефективність

Імепітоїн спочатку розробляли як новий протиепілептичний препарат (AED) для людей, однак сприятливіший фармакокінетичний профіль імепітоїну в собак порівняно з людьми зумовив рішення розробляти імепітоїн для лікування ідіопатичної епілепсії в собак [102]. На підставі рандомізованих контрольованих досліджень, які продемонстрували протиепілептичну ефективність, високу переносимість і безпечність у собак з епілепсією, препарат було схвалено у 2013 році для цього показання в Європі [64, 98, 122]. Рекомендовано застосовувати імепітоїн у собак з ідіопатичною епілепсією, які мають повторювані поодинокі генералізовані судомні напади, однак його ефективність ще не продемонстрована в собак із серійними нападами (кластерами) або епілептичним статусом [30]. У нещодавньому рандомізованому контрольованому дослідженні [122] ефективність імепітоїну порівнювали з PB у 226 собаках, що належать власникам. Застосування імепітоїну двічі на день у зростаючих дозах 10, 20 або 30 мг/кг продемонструвало, що більшість собак з ідіопатичною епілепсією успішно контролювалися імепітоїном без значущої різниці в ефективності порівняно з PB. Частота небажаних явищ (наприклад, седація, полідипсія, поліфагія) була значущо вищою в групі PB [122]. У дослідженні Rieck et al. (2006) [98] собаки з хронічною епілепсією, які не відповідали на PB або примідон, отримували імепітоїн (у початковій формуляції) або KBr як додатковий AED, і частота судомних нападів покращилася подібною мірою в обох групах. Згідно з Charalambous et al. (2014) [17], є достатньо доказів для рекомендації застосування імепітоїну як монотерапії в собак із повторюваними поодинокими генералізованими судомними нападами, але недостатньо доказів для застосування як додаткового AED. Наразі бракує наукових даних і настанов, заснованих на доказах, щодо того, який AED найкраще комбінувати з імепітоїном, і потрібні подальші дослідження. Тим не менш, на цей момент автори рекомендують застосування PB як додаткового AED у собак, які отримують максимальну дозу імепітоїну і мають поганий контроль судомних нападів. На думку авторів, у разі комбінованої терапії імепітоїном і PB радиться повільно відміняти імепітоїн протягом кількох місяців, якщо контроль судомних нападів на PB видається успішним, та/або зменшити дозу імепітоїну, якщо виникають небажані ефекти (наприклад, седація) (Рис. 2).

Фармакокінетика

Після перорального застосування імепітоїну в дозі 30 мг/кг здоровим собакам породи бігль високі рівні в плазмі спостерігалися протягом 30 хв, але максимальні рівні в плазмі досягалися лише через 2−3 год внаслідок подовженого часу абсорбції [101]. Період напіввиведення виявився коротким; приблизно 1,5–2 год. Однак в іншому дослідженні на собаках породи бігль було виявлено довший період напіввиведення (~6 год) після вищих доз імепітоїну, а також спостерігалася акумуляція рівнів у плазмі під час хронічного лікування з кратністю кожні 12 год [64]. Також слід враховувати, що собаки породи бігль елімінують протиепілептичні препарати (AEDs) швидше, ніж інші породи собак [122]. Незважаючи на короткий період напіввиведення у здорових собак породи бігль, цей фармакокінетичний профіль вважається адекватним для підтримання терапевтично активних концентрацій при дворазовому застосуванні на добу в собак [64, 122]. Імепітоїн інтенсивно метаболізується в печінці перед елімінацією. У собак імепітоїн виводиться переважно фекальним шляхом, а не нирковим. Ані знижена функція нирок, ані порушена функція печінки, ймовірно, не впливають значною мірою на фармакокінетику імепітоїну [122].

Фармакокінетичні взаємодії та побічні реакції

Немає інформації про фармакокінетичні взаємодії між імепітоїном та іншими лікарськими засобами. Хоча імепітоїн є частковим агоністом з низькою спорідненістю до бензодіазепінової ділянки зв'язування рецептора GABAA, це не перешкоджало фармакологічній активності повних бензодіазепінових агоністів, таких як діазепам, у клінічних умовах (наприклад, у собак з епілептичним статусом) [122]. Отже, оскільки спорідненість діазепаму до рецептора GABAA значно вища, ніж у імепітоїну, слід бути обережним у невідкладних ситуаціях [122]. Тому собакам з ідіопатичною епілепсією, які отримують імепітоїн і надходять з епілептичним статусом, може знадобитися, окрім діазепаму, додатковий протиепілептичний препарат (AED) парентерально (наприклад, PB, леветирацетам).

Повідомлялося про легкі та здебільшого транзиторні побічні реакції (таблиця 1) у собак, яким застосовували 10−30 мг/кг двічі на добу імепітоїну в його початковій формуляції: поліфагія на початку лікування, гіперактивність, поліурія і полідипсія (PU/PD, рясне сечовиділення і спрага), сонливість, гіперсалівація, блювання, атаксія, млявість, пригнічення, діарея, випадіння третьої повіки (prolapsed nictitating membranes), зниження зору та чутливості до звуку [64, 98].

У рамках розробки імепітоїну для лікування епілепсії у собак було проведено дослідження безпечності для цільового виду тварин на собаках [96]. У лабораторних умовах здорові собаки породи бігль зазнавали впливу високих доз (до 150 мг/кг кожні 12 год) імепітоїну протягом 6 місяців. Клінічні ознаки токсичності були легкими та нечастими і переважно стосувалися центральної нервової системи (пригнічення, транзиторна атаксія) або шлунково-кишкового тракту (блювання, втрата маси тіла, слинотеча). Ці клінічні ознаки не становили загрози для життя і зазвичай зникали протягом 24 год за умови проведення симптоматичного лікування. Ці дані свідчать про те, що імепітоїн є безпечним протиепілептичним препаратом (AED) і добре переноситься аж до високих доз у собак, які отримують його двічі на добу [96]. Однак безпечність імепітоїну не оцінювалася у собак з масою тіла менше 5 кг або у собак із супутніми станами, що викликають занепокоєння щодо безпечності, такими як захворювання нирок, печінки, серця, шлунково-кишкового тракту чи інші хвороби. Ідіосинкратичних реакцій на цей час не виявлено. Активність печінкових ферментів, що рутинно вимірюється, вочевидь не індукується імепітоїном [96]. Порівняно з традиційними бензодіазепінами, такими як діазепам, який діє як повний агоніст у бензодіазепіновій ділянці рецептора GABA_A, часткові агоністи, такі як імепітоїн, виявляють менше седативних побічних ефектів і не пов'язані з толерантністю та залежністю під час тривалого застосування в моделях на тваринах [122]. Також у собак з епілепсією толерантність не розвивалася, і після припинення лікування не спостерігалося ознак відміни [64].

Доза та моніторинг (Рис. 2)

Пероральний діапазон доз імепітоїну становить 10−30 мг/кг двічі на добу. Рекомендована початкова пероральна доза імепітоїну — 10−20 мг/кг двічі на добу. Якщо контроль судомних нападів незадовільний після щонайменше 1 тижня лікування в цій дозі та препарат добре переноситься, дозу можна підвищити до максимуму 30 мг/кг двічі на добу. Референтний діапазон концентрацій імепітоїну в плазмі або сироватці крові невідомий, і виробник не надає рекомендацій щодо терапевтичного моніторингу імепітоїну. Фармакокінетичні дослідження у собак свідчать про варіабельність концентрацій імепітоїну в плазмі крові між особинами та в різні моменти відбору проб. Однак кореляції між концентрацією імепітоїну в плазмі крові та зниженням частоти судомних нападів не виявлено [64], тому, а також з огляду на широкий терапевтичний індекс, моніторинг імепітоїну в сироватці крові не потрібен.

Автори рекомендують виконати загальний аналіз крові та біохімічний профіль перед початком лікування імепітоїном і періодично кожні 6 місяців під час лікування. Якщо у собаки ремісія або судомні напади відсутні, рекомендується періодичний контроль кожні 12 місяців.

Бромід

Ефективність

Br зазвичай вводять у вигляді калієвої солі (KBr). Форма натрієвої солі (NaBr) містить більше Br на грам сполуки, тому дозу слід зменшити приблизно на 15 % порівняно з розрахованою для KBr [124]. У більшості країн ЄС KBr схвалений лише для додаткової терапії у собак з епілепсією, резистентною до терапії препаратами першої лінії (AED). PB та KBr мають синергічний ефект, і додаткова терапія KBr у собак з епілепсією покращує контроль судомних нападів у собак, погано контрольованих лише за допомогою PB [46, 93, 126]. Нещодавнє дослідження показало, що KBr був менш ефективним і переносимим, ніж PB, як препарат першої лінії [10]. Згідно з Charalambous et al. (2014) [17], існує помірний рівень доказів для рекомендації застосування KBr як монотерапії, але меншою мірою як додаткового AED.

Фармакокінетика

Біодоступність Br після перорального застосування у здорових собак становить приблизно 46 %. Період напіввиведення тривалий і коливається від 25−46 днів у собак, отже, може знадобитися кілька місяців (приблизно 3 місяці), перш ніж після початку лікування підтримувальною дозою буде досягнуто рівноважних концентрацій [46, 67, 90, 125]. KBr не зв'язується з білками плазми і може вільно дифундувати через клітинні мембрани. KBr не метаболізується в печінці і тому є хорошою альтернативою у собак із печінковою дисфункцією. KBr виводиться з сечею в незміненому вигляді та піддається канальцевій реабсорбції в конкурентній взаємодії з хлоридом. Тому дієтичні фактори, що впливають на рівень хлориду, можуть змінювати концентрації KBr у сироватці крові [123]. Високі (низькі) концентрації хлориду в дієті підвищують (знижують) виведення KBr і скорочують (подовжують) його період напіввиведення. Собакам, які отримують KBr, слід підтримувати постійну дієту (і споживання хлориду), щоб запобігти коливанням концентрацій KBr у сироватці крові, які можуть призвести до терапевтичної невдачі або токсичності. Якщо зміни дієти необхідні, їх слід проводити поступово (щонайменше протягом 5 днів), а концентрації KBr у сироватці крові слід контролювати після змін дієти, особливо якщо у собаки з'являється седація або виникають неочікувані судомні напади. У профілях біохімічного аналізу крові концентрації хлориду в сироватці крові часто хибно підвищені («псевдогіперхлоремія»), оскільки аналізи не можуть розрізнити іони хлориду та Br [123].

Фармакокінетичні взаємодії та побічні ефекти

Фармакокінетичні взаємодії KBr обмежені, оскільки KBr не метаболізується і не зв'язується з білками. Основні взаємодії пов'язані зі змінами ниркової екскреції KBr. Як уже зазначалося, швидкість елімінації KBr змінюється пропорційно та обернено пропорційно до споживання хлоридів. Петльові діуретики, такі як фуросемід, можуть посилювати елімінацію KBr шляхом блокування реабсорбції KBr через ниркові тубулярні хлоридні канали. KBr слід уникати в собак із нирковою дисфункцією для запобігання токсичності внаслідок зниженої ниркової елімінації [80].

Поширені, дозозалежні побічні ефекти KBr у собак включають седацію, атаксію та слабкість тазових кінцівок, поліурію і полідипсію (PU/PD, рясне сечовиділення і спрага), а також поліфагію зі збільшенням маси тіла [4, 25, 46, 124] (Таблиця 1). Ці ефекти виникають у перші тижні лікування і можуть посилюватися при одночасному застосуванні PB. Ці побічні ефекти зменшуються (частково або повністю), щойно досягаються рівноважні концентрації KBr [125]. Подразнення шлунково-кишкового тракту та клінічні ознаки можна попередити або мінімізувати, застосовуючи Br разом з їжею та розподіляючи добову дозу на 2 або більше прийомів [4].

До нечастих ідіосинкратичних реакцій на KBr у собак належать зміни особистості (агресивна поведінка, дратівливість, гіперактивність), стійкий кашель, підвищений ризик панкреатиту та мегаезофагусу [4, 46, 67, 106] (Таблиця 1). KBr може спричиняти шкірні проблеми (бромодерму) у людей [106], але наразі повідомлень про це у собак немає. Для поглибленого огляду побічних ефектів Br читача відсилаємо до ґрунтовних розділів книг [23, 32, 91].

Дозування та моніторинг (Рис. 3)

Рекомендована початкова пероральна доза KBr становить 15 мг/кг двічі на добу при застосуванні як додаткового препарату. Пероральна доза 20 мг/кг двічі на добу рекомендується при застосуванні як монотерапія. Через тривалий період напіввиведення KBr можна призначати раз на добу (бажано ввечері), однак дворазове дозування, а також застосування разом з їжею можуть допомогти запобігти подразненню слизової оболонки шлунково-кишкового тракту [123]. Дворазове дозування також рекомендується за наявності надмірної седації. Терапевтичні діапазони, за повідомленнями, становлять приблизно 1000 мг/л до 2000 мг/л при застосуванні разом з PB та 2000 мг/л до 3000 мг/л при застосуванні окремо [126]. Br має тривалий період напіввиведення, тому досягнення рівноважної концентрації в сироватці крові може потребувати кількох місяців (приблизно 3 місяці). З огляду на цей тривалий період напіввиведення, терміни виконання відбору зразка крові відносно перорального застосування не є критичними [123].

Перед початком лікування KBr слід виконати базовий загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові (включно з холестерином і тригліцеридами), а потім періодично кожні 6 місяців під час лікування. Концентрацію KBr у сироватці крові слід контролювати через 3 місяці після початку лікування (або зміни дози). У довгостроковій перспективі, у собак з адекватним контролем судомних нападів, концентрацію KBr у сироватці крові слід контролювати кожні 6 місяців. Якщо у собаки ремісія або судомні напади відсутні, рекомендується періодичний контроль кожні 12 місяців.

Навантажувальну дозу можна рекомендувати для швидшого досягнення рівноважних терапевтичних концентрацій (наприклад, у собак із частими або тяжкими судомними нападами, або коли PB необхідно швидко відмінити через небезпечні для життя побічні ефекти). Повідомлялося про різні протоколи. Пероральне навантаження можна проводити шляхом введення KBr у дозі 625 мг/кг протягом 48 год, розділеній на вісім або більше доз. Більш поступове навантаження можна здійснити, даючи 125 мг/кг/добу, розділені на три-чотири щоденні введення протягом 5 послідовних днів. Рекомендується щоденний телефонний контакт із власниками. Навантаження може супроводжуватися побічними ефектами (наприклад, нудота, блювання, діарея, седація, атаксія і слабкість тазової кінцівки, полідипсія, поліурія і поліфагія), і собаку слід госпіталізувати, якщо навантаження проводиться протягом 48 год (7,85). Рекомендується припинити навантаження при виникненні серйозних побічних ефектів. Враховуйте, що собаки, у яких KBr використовується як додатковий AED до PB, можуть бути більш схильними до побічних ефектів. У цих випадках може знадобитися зниження дози PB на 25 %. Рівні KBr у сироватці крові слід контролювати через 1 місяць після навантаження.

Підвищення дози можна розрахувати за такою формулою

Для супутнього лікування PB і KBr нову підтримувальну дозу можна розрахувати таким чином:

У разі монотерапії KBr нову підтримувальну дозу можна розрахувати таким чином:

Лише фенобарбітал (PB) та імепітоїн схвалені як препарати першої лінії для лікування епілепсії у собак у ЄС. У більшості країн ЄС калію бромід (KBr) схвалений лише як додаткове лікування у собак, резистентних до препаратів першої лінії. Жоден із препаратів, розглянутих у наступному розділі, не схвалений для лікування собак з епілепсією, тому згідно із законодавством ЄС про лікарські засоби ці препарати можуть застосовуватися лише як додаткове лікування, якщо монотерапія або політерапія схваленими препаратами виявилися неефективними. Крім того, за винятком леветирацетаму, жоден із протиепілептичних препаратів (AEDs), розглянутих у наступному розділі, не оцінювався в рандомізованих контрольованих дослідженнях (розподіл між групами випадковий) у собак з епілепсією, тому доказова база щодо їхньої ефективності дуже обмежена [17].

Леветирацетам

На сьогодні три дослідження оцінювали ефективність леветирацетаму як додаткового засобу до інших протиепілептичних препаратів (ПЕП) [79, 114, 127]. У всіх цих дослідженнях більшість собак успішно лікували пероральним леветирацетамом як додатковим ПЕП. Застосування перорального леветирацетаму оцінювали у відкритому дослідженні, і було повідомлено про частоту відповіді 57 % у собак із фармакорезистентною епілепсією [127]. У нещодавньому рандомізованому дослідженні з контролем плацебо (група порівняння отримує препарат без діючої речовини) Muñana et al. (2012) [79] оцінювали застосування леветирацетаму в собак із фармакорезистентною епілепсією. Було повідомлено про значне зниження частоти судомних нападів порівняно з вихідним рівнем, однак не було виявлено різниці в частоті судомних нападів, коли леветирацетам порівнювали з плацебо. Однак розбіжність у розмірі груп і малий обсяг вибірки (через високий рівень вибуття) могли сприяти цьому результату. Тим не менш, тенденція до зниження частоти судомних нападів і підвищення частоти відповіді під час застосування леветирацетаму порівняно з плацебо виправдовує подальшу оцінку в дослідженні більшого масштабу. Згідно з дослідженням Charalambous et al. (2014) [17], є достатньо доказів для рекомендації застосування леветирацетаму як додаткового ПЕП. Нещодавно ретроспективне дослідження (аналіз уже наявних даних) надало додаткові докази того, що застосування леветирацетаму як додаткового ПЕП добре переноситься і значно пригнічує епілептичні судомні напади в собак з ідіопатичною епілепсією [83]. Автори також підтвердили, що в разі збільшення частоти судомних нападів додатковий ПЕП може бути корисним, і додали можливість застосування леветирацетаму як пульс-терапії для серійних нападів (кластерів).

Леветирацетам має сприятливий фармакокінетичний профіль у собак щодо його застосування як додаткового протиепілептичного препарату (AED). Він швидко і повністю всмоктується після перорального прийому, має мінімальне зв'язування з білками, мінімальний печінковий метаболізм і виводиться переважно в незміненому вигляді через нирки. У людей і собак нирковий кліренс леветирацетаму прогресивно знижується у пацієнтів зі зростаючою тяжкістю ниркової дисфункції [85], тому у пацієнтів з порушенням функції нирок слід розглянути зниження дози. Оскільки леветирацетам має мінімальний печінковий метаболізм [85], цей препарат є корисною терапевтичною опцією для тварин із відомою або підозрюваною печінковою дисфункцією. Однак його короткий період напіввиведення 3−6 год зумовлює необхідність частого введення. Рекомендована пероральна підтримувальна доза леветирацетаму в собак становить 20 мг/кг тричі-чотири рази на добу. Ту саму дозу можна вводити парентерально в собак (SC, IM, IV), коли пероральне введення неможливе [86]. У попередньому дослідженні [127] було показано, що деякі собаки розвивають толерантність до леветирацетаму при хронічному застосуванні. Це явище, «ефект медового місяця», було задокументовано для інших AED, наприклад зонісаміду та леветирацетаму, у собак з епілепсією [127, 129]. Тому було розроблено впровадження протоколу пульсового лікування (початкова доза 60 мг/кг перорально або парентерально після виникнення судомного нападу або розпізнавання власником преіктальних ознак, з подальшим застосуванням 20 мг/кг тричі на добу, доки судомні напади не припиняться протягом 48 год), щоб розпочинати лікування лише у разі серійних нападів (кластерів), коли терапевтичні концентрації леветирацетаму потрібно досягти швидко. Результати нещодавнього дослідження Packer et al., 2015 [83] підтримують цей клінічний підхід. Однак пульсове лікування було пов'язане з більшою кількістю побічних ефектів порівняно з підтримувальною терапією леветирацетамом [83]. Леветирацетам добре переноситься і загалом безпечний у собак. За винятком легкої седації, атаксії, зниження апетиту та блювання, побічні ефекти описуються в собак дуже рідко [79, 127] (Таблиця 2). Леветирацетам також має інший механізм дії порівняно з іншими AED і тому може бути перевагою при призначенні політерапії. Він вибірково зв'язується з пресинаптичним білком (SVA2), завдяки чому, ймовірно, модулює вивільнення нейромедіаторів [86]. Оскільки в собак немає доступної інформації щодо терапевтичного діапазону [79], можна використовувати цільовий діапазон для людини 12−46 мкг/л як орієнтир щодо ефективних концентрацій.

Дослідження на людях показали, що супутнє застосування протиепілептичних препаратів (AEDs), які індукують метаболізм цитохрому P450, таких як PB, може змінювати розподіл леветирацетаму [19]. Нещодавно було продемонстровано, що застосування PB значно змінює фармакокінетику леветирацетаму в здорових собак [73]. Таким чином, пероральну дозу леветирацетаму може знадобитися збільшити або інтервал між прийомами може знадобитися скоротити при одночасному застосуванні з PB [73]. Також у собак з епілепсією одночасне застосування лише PB або в комбінації з KBr збільшує кліренс леветирацетаму порівняно з одночасним застосуванням лише KBr [78]. Отже, збільшення дози може бути показане при використанні леветирацетаму як додаткової терапії з PB у собак [78], бажано з орієнтацією на вимірювання сироваткової концентрації леветирацетаму.

Зонізамід

Є небагато повідомлень про застосування зонісаміду в собак, попри те що він ліцензований для лікування епілепсії у собак у Японії. В одному повідомленні оцінювали ефективність перорального зонісаміду як монотерапії [18]. Описано два дослідження, в яких оцінювали зонісамід як додаткове лікування в собак із фармакорезистентною епілепсією [28, 129]. На підставі результатів цих досліджень Charalambous et al. (2014) [17] дійшли висновку, що наразі недостатньо доказів, щоб рекомендувати застосування зонісаміду як монотерапії або як додаткового протиепілептичного препарату (AED) в собак. Потрібні більші дослідження для оцінки зонісаміду як монотерапії або як додаткового AED в собак. Побічні ефекти в собак включають седацію, блювання, атаксію та втрату апетиту [18, 28, 129] (Таблиця 2). Крім того, нещодавно описано гепатотоксичність у 2 собак, які отримували монотерапію зонісамідом, що, як вважають, є ідіосинкратичною реакцією на препарат [69, 104] (Таблиця 2). Нирковий тубулярний ацидоз також описано в собаки, яка отримувала монотерапію зонісамідом [20] (Таблиця 2). Отже, зонісамід слід застосовувати з обережністю в собак із порушенням функції нирок або печінки. Як печінкову, так і ниркову недостатність описано й у людей, які отримували зонісамід. Наразі зонісамід доступний не в кожній країні, а коли він доступний, то може бути дуже дорогим.

Зонізамід — це протисудомний препарат на основі сульфонаміду, схвалений для застосування в людей. Точний механізм дії невідомий, однак блокування кальцієвих каналів, посилення вивільнення GABA, пригнічення вивільнення глутамату та пригнічення потенціал-залежних натрієвих каналів можуть зумовлювати його протисудомні властивості [61]. У собак зонізамід добре всмоктується після перорального застосування, має відносно тривалий період напіввиведення (приблизно 15 год) і низький ступінь зв'язування з білками, завдяки чому міжлікарські взаємодії мінімізуються. Препарат переважно зазнає печінкового метаболізму через систему цитохрому P450 перед виведенням нирками [11].

Рекомендована початкова пероральна доза zonisamide у собак становить 3−7 мг/кг двічі на добу та 7−10 мг/кг двічі на добу в собак, які одночасно отримують індуктори печінкових мікросомальних ферментів, такі як PB [11, 28]. Концентрацію zonisamide в сироватці крові слід вимірювати щонайменше через 1 тиждень після початку лікування або коригування дози, щоб дати змогу досягти рівноважних концентрацій. Слід бути обережним, щоб уникнути гемолізу, оскільки можливе хибне підвищення концентрації zonisamide в сироватці крові внаслідок лізису еритроцитів. Цільовий діапазон у людини 10−40 мг/л можна використовувати як орієнтир щодо ефективних концентрацій [28]. Перед початком лікування zonisamide слід виконати вихідний загальний аналіз крові та біохімічний профіль, а під час лікування — періодично кожні 6 місяців.

Фелбамат

Одне ветеринарне дослідження оцінювало ефективність фелбамату як додаткового засобу до PB у 6 собак із фокальною ідіопатичною епілепсією [100]. Згідно з Charalambous et al. (2014) [17], дослідження продемонструвало загальний помірний/високий ризик систематичної похибки. На цій підставі було зроблено висновок, що наразі недостатньо доказів для рекомендації застосування фелбамату як додаткового протиепілептичного препарату (AED). Фелбамат слід зарезервувати для собак, рефрактерних до інших, більш ґрунтовно досліджених і безпечніших AED у цього виду, і як такий він є варіантом 4-ї або 5-ї лінії. У клінічному дослідженні Ruehlmann et al. (2001) [100] відзначені побічні ефекти включали кератокон'юнктивіт сухий (keratoconjunctivitis sicca) та легкі гематологічні порушення (дискразії крові) (Таблиця 2).

Фелбамат — це дикарбаматний протиепілептичний препарат (AED), випущений для застосування у людей у 1993 році для контролю фокальних судомних нападів. Його механізм дії є множинним, зокрема пригнічення індукованих NMDA, посилених гліцином, внутрішньоклітинних кальцієвих струмів [134], блокада потенціалозалежних натрієвих каналів та пригнічення потенціалозалежних кальцієвих струмів [133].

1993 року фелбамат надійшов у продаж як безпечний протиепілептичний препарат (AED), який не мав продемонстрованих токсичних побічних ефектів і не потребував лабораторного моніторингу в людей. Однак протягом року після його випуску стало очевидно, що фелбамат пов'язаний із неприйнятною частотою небезпечних для життя побічних ефектів [12], таких як відмова від їжі (анорексія), втрата ваги, блювання, головний біль, дратівливість. Крім того, були описані апластична анемія та фатальна гепатотоксичність [55, 134].

Фармакокінетичні взаємодії між фелбаматом та іншими протиепілептичними препаратами (AEDs) добре описані. Наприклад, фелбамат підвищує супутні сироваткові рівні фенобарбіталу (PB) дозозалежним чином [12], а елімінація фелбамату помітно знижувалася при одночасному застосуванні з габапентином [50]. Фелбамат переважно метаболізується печінкою [88], тому його не слід застосовувати у собак із наявним захворюванням печінки. Період напіввиведення фелбамату становить 5−7 год.

Рекомендована початкова пероральна доза для собак становить 20 мг/кг тричі на добу, зі збільшенням до 400−600 мг/добу кожні 1−2 тижні [1]. Гематологічні дослідження та біохімічний аналіз крові (особливо концентрацію печінкових ферментів) слід виконувати до початку терапії фелбаматом і під час терапії. Це особливо важливо для тварин, які одночасно отримують PB. У людей ознаки апластичної анемії та печінкової недостатності зазвичай спостерігаються протягом перших 6−12 місяців терапії. У собак протягом цього періоду слід виконувати щонайменше щомісячні аналізи крові, а згодом — кожні 6−12 місяців. Наразі фелбамат доступний не в кожній країні.

Топірамат

У 2013 році одне дослідження оцінювало ефективність топірамату як додаткового засобу до PB, KBr і леветирацетаму у 10 собак [57]. Дозу титрували (2−10 мг/кг) два-три рази на добу. Седація, атаксія та втрата ваги були найпоширенішими побічними ефектами у собак (Таблиця 2). Згідно з Charalambous et al. (2014) [17], дослідження продемонструвало загалом помірний/високий ризик систематичної похибки. Таким чином, наразі недостатньо доказів, щоб рекомендувати застосування топірамату як додаткового протиепілептичного препарату (AED) [17].

У людей топірамат застосовувався як монотерапія, так і як додаткова терапія для лікування фокальних і генералізованих судомних нападів [29, 71]. Це сульфамат-заміщений моносахарид, який діє на численні сигнальні механізми, підсилюючи GABA-ергічну активність та пригнічуючи потенціал-чутливі натрієві й кальцієві канали, каїнат-індуковані струми та ізоферменти карбоангідрази [118, 139].

З наявних даних досліджень на людях випливає, що топірамат не зазнає значного метаболізму після всмоктування: 70−80 % введеної дози виводиться з сечею в незміненому вигляді [65]. Період напіввиведення топірамату становить 2−4 год. Кліренс топірамату знижується в пацієнтів із порушенням функції нирок, що потребує коригування дози [37]. У собак топірамат не зазнає значного метаболізму й переважно виводиться з сечею в незміненому вигляді. Однак після введення топірамату собакам спостерігається його біліарна екскреція [15]. Препарат має відносно низький потенціал клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами [8, 53]. Найчастіше спостережувані побічні ефекти в людей — сонливість, запаморочення, атаксія, вертиго та порушення мовлення [110]. У здорових собак породи бігль, які отримували пероральні дози 10−150 мг/кг щоденно протягом 15 днів, побічних реакцій не зареєстровано [116].

Габапентин

Два проспективні дослідження оцінювали ефективність перорального габапентину як додаткового засобу до інших протиепілептичних препаратів (ПЕП), із сукупною вибіркою 28 собак [44, 89]. Згідно з Charalambous et al. (2014) [17], в одному дослідженні загальний ризик систематичної помилки був помірним/високим, а в іншому — загалом високим. Жодне з досліджень не продемонструвало підвищеної ймовірності того, що більшість собак були успішно проліковані пероральним застосуванням габапентину. Відповідно, наразі загалом недостатньо доказів для рекомендації застосування габапентину як додаткового ПЕП [17]. У разі застосування рекомендована пероральна доза габапентину в собак становить 10–20 мг/кг тричі на добу, хоча в пацієнтів зі зниженою функцією нирок може знадобитися зменшення дози [9]. Седація та атаксія були найпоширенішими побічними ефектами, про які повідомлялося в собак [44, 89] (Таблиця 2).

Габапентин схвалено для застосування в людей у Європі та Управлінням з контролю за продуктами й ліками США (FDA) з 1993 року для додаткової терапії фокальних судомних нападів з вторинною генералізацією або без неї та для лікування постгерпетичної невралгії [9]. Точний механізм його дії нез'ясований, але вважається, що значною мірою його протисудомний ефект зумовлений зв'язуванням зі специфічним модуляторним білком потенціал-залежних кальцієвих каналів, що призводить до зменшення вивільнення збуджувальних нейромедіаторів [112]. У людей габапентин повністю виводиться нирками. У собак ниркова екскреція відбувається після часткового печінкового метаболізму. Період напіввиведення становить 3−4 год.

Хоча інформація у ветеринарній медицині обмежена, фармакокінетичні взаємодії габапентину малоймовірні, оскільки препарат має незначне зв'язування з білками і не індукує ферменти родини цитохрому P450 печінки [95]. У людей було відзначено, що елімінація фелбамату значно знижується при одночасному застосуванні з габапентином [50]. Найпоширеніші побічні ефекти у людей включають запаморочення, сонливість і втому [9]. Ці ефекти, схоже, є дозозалежними і зникають протягом перших кількох тижнів лікування. Жодних серйозних ідіосинкратичних реакцій або органної токсичності не було виявлено ні у людей, ні у тварин [60].

Прегабалін

Даних щодо застосування прегабаліну в собак обмаль. У дослідженні Dewey et al. (2009) оцінювали ефективність перорального прегабаліну як додаткового засобу до PB і KBr у 9 собак [27]. Згідно з Charalambous et al. (2014) [17], це дослідження продемонструвало загалом помірний/високий ризик систематичної похибки. Отже, наразі недостатньо доказів, щоб рекомендувати застосування прегабаліну як додаткового протиепілептичного препарату (AED) [17]. Якщо його застосовують, рекомендована пероральна доза в собак становить 3−4 мг/кг двічі-тричі на добу. Найпоширеніші побічні ефекти (Таблиця 2) у дослідженні Dewey et al. (2009) включали седацію, атаксію і слабкість; щоб їх мінімізувати, лікування можна розпочинати з дози 2 мг/кг два-три рази на добу та підвищувати на 1 мг/кг щотижня, доки не буде досягнуто остаточної дози [27]. Оскільки кліренс прегабаліну тісно корелює з функцією нирок, пацієнтам зі зниженою функцією нирок необхідне зменшення дози [5, 9].

Прегабалін — це аналог ГАМК, структурно подібний до габапентину. Прегабалін був схвалений у 2004 році для лікування дорослих із периферичним нейропатичним болем та як додаткове лікування дорослих із фокальними судомними нападами з або без вторинної генералізації. Прегабалін є більш потужним, ніж габапентин, завдяки більшій спорідненості до свого рецептора [112]. Фармакокінетичні дослідження були проведені у собак, повідомляється про період напіввиведення приблизно 7 год [103]. У людей прегабалін не зв'язується з білками плазми крові та виводиться нирками практично в незміненому вигляді [9]. Прегабалін не піддається печінковому метаболізму та не індукує і не пригнічує печінкові ферменти, такі як система цитохрому P450 [5]. На сьогодні у людей не виявлено клінічно значущих фармакокінетичних лікарських взаємодій. Найчастіше повідомлювані побічні ефекти у людей є дозозалежними та включають запаморочення, сонливість та атаксію [9].

Припинення прийому протиепілептичних препаратів (AEDs)

Дві основні причини припинення прийому протиепілептичного препарату (ПЕП) — це ремісія судомних нападів або небезпечні для життя побічні ефекти. Загалом лікування ідіопатичної епілепсії передбачає довічне застосування ПЕП. Однак у собак повідомлялося про ремісію. У популяціях на основі лікарняних даних описано рівні ремісії від 15−30 % [6, 7, 47, 49]. У дослідженні Packer et al. (2014) 14 % собак перебували в ремісії на PB [84]. Коли як критерій результату використовували зниження частоти судомних нападів на ≥50 %, показники успіху були помітно вищими — 64,5 % собак досягли такого рівня зниження частоти нападів. Кілька чинників були пов'язані з підвищеною ймовірністю досягнення ремісії, а саме: жіноча стать, кастрація, відсутність в анамнезі серійних нападів (кластерів) та старший вік на момент початку судомних нападів. Ті самі чотири чинники були пов'язані з підвищеною ймовірністю досягнення зниження частоти судомних нападів на ≥50 % [84]. Породами, найменш схильними до ремісії або до зниження частоти судомних нападів на ≥50 %, були бордер-колі (0 і 40 % відповідно), німецька вівчарка (11 і 35 % відповідно) та стаффордширський бультер'єр (0 і 57 % відповідно) [84]. У дослідженні Hülsmeyer et al. (2010) рівень ремісії становив 18 % у бордер-колі незалежно від тяжкості захворювання [49]. Рішення про поступове зниження дози ПЕП слід ухвалювати в кожному окремому випадку, але рекомендується відсутність судомних нападів протягом щонайменше 1−2 років. У людей із тривалою ремісією судомних нападів (зазвичай 2 або більше років) рішення про припинення лікування ПЕП ухвалюють індивідуально з урахуванням відносних ризиків і переваг. Найвища ймовірність залишитися вільними від судомних нападів — у осіб, які не мали структурного ураження головного мозку, з короткою тривалістю епілепсії, малою кількістю судомних нападів до початку фармакологічного контролю та на монотерапії ПЕП [81, 109]. Однак у собак існує мало інформації про чинники ризику, пов'язані з рецидивом судомних нападів, тому власник тварини має усвідомлювати, що судомні напади можуть виникнути в будь-який момент під час зниження дози ПЕП або після припинення лікування. Щоб запобігти судомним нападам відміни або епілептичному статусу, рекомендується знижувати дозу на 20 % або менше щомісяця.

У разі небезпечних для життя побічних ефектів необхідне негайне припинення застосування протиепілептичного препарату (AED) під наглядом протягом 24 год. У таких випадках слід оперативно розпочати насичення альтернативним AED, щоб досягти цільових концентрацій у сироватці крові до того, як концентрація PB у сироватці знизиться. Можливе насичення KBr (див. розділ про KBr) або леветирацетамом (див. розділ про леветирацетам). Якщо функція печінки в нормі, ще однією альтернативою може бути початок застосування імепітоїну або зонісаміду в рекомендованій початковій пероральній дозі.

Просвіта власників тварин

Щоб сприяти успішному веденню пацієнта з епілепсією, власників потрібно ґрунтовно навчити з таких питань [23, 32, 91]:

• Захворювання їхнього улюбленця та вплив на їхнє повсякденне життя (міркування щодо, наприклад, залишення собаки на самоті, що робити під час подорожі та залишення собаки в розпліднику, побоювання щодо поведінкових коморбідностей, …)
• Потреба в терапії протиепілептичними препаратами (AED) та розуміння того, що це часто є довічною відповідальністю
• Мета терапії AED
• Важливість регулярного застосування AED
• Той факт, що коригування дози слід проводити лише після консультації з ветеринаром
• Потенційні побічні ефекти терапії AED
• Важливість ведення детального щоденника судомних нападів
• Важливість регулярних оглядів для моніторингу концентрації AED у крові, а також гематологічних показників/біохімічного аналізу крові за потреби
• Потреба в модифікації лікування для досягнення оптимального контролю судомних нападів
• Можливість виникнення епілептичного статусу та серійних нападів (кластерів) і застосування додаткових AED вдома
• Витрати, пов'язані з лікуванням
• Той факт, що лікарські взаємодії можуть виникати при комбінуванні з іншими AED або не-AED препаратами
• Розуміння того, що різка відміна препарату може бути шкідливою
• Той факт, що дієта (наприклад, вміст солі), діарея та блювання можуть впливати на всмоктування AED. Слід рекомендувати підтримувати дієту постійною або змінювати її поступово та звертатися за ветеринарною консультацією у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів.

Подяки

Автори висловлюють подяку всім власникам тварин з епілепсією та колегам-ветеринарам, які надихнули групу на створення консенсусних заяв. Автори також хотіли б подякувати дослідницькому офісу за оцінку рукопису відповідно до кодексу належної дослідницької практики Королівського ветеринарного коледжу (номер дозволу – CCS_ 01027). Це дослідження не мало фінансової підтримки жодної організації чи гранту.

Скорочення

Виноски

Інформація про авторів

Sofie F.M. Bhatti, електронна пошта: sofie.bhatti@ugent.be

Luisa De Risio, електронна пошта: luisa.derisio@aht.org.uk.

Карен Муняна (Karen Muñana), ел. пошта: krmunana@ncsu.edu.

Жак Пендеріс (Jacques Penderis), ел. пошта: jacques.penderis@vet-neurology.co.uk.

Veronika M. Stein, електронна пошта: Veronika.Stein@tiho-hannover.de

Andrea Tipold, електронна пошта: Andrea.Tipold@tiho-hannover.de.

Mette Berendt, електронна пошта: mbe@sund.ku.dk.

Робін Г. Фаркуар (Robyn G. Farquhar), robyn.fernside@googlemail.com

Andrea Fischer, електронна пошта: andreafischer@lmu.de.

Сем Лонг (Sam Long), ел. пошта: snlong@unimelb.edu.au.

Вольфганг Льошер (Wolfgang Löscher), ел. пошта: Wolfgang.Loescher@tiho-hannover.de.

Пол Дж. Дж. Мандігерс (Paul J.J. Mandigers), електронна пошта: P.J.J.Mandigers@uu.nl

Каспар Матіасек (Kaspar Matiasek), ел. пошта: matiasek@patho.vetmed.uni-muenchen.de.

Акош Пакозді (Akos Pakozdy), ел. пошта: akos.pakozdy@vetmeduni.ac.at.

Едвард Е. Паттерсон (Edward E. Patterson), електронна пошта: patte037@umn.edu

Саймон Платт (Simon Platt), ел. пошта: srplatt@uga.edu.

Майкл Поделл (Michael Podell), ел. пошта: mpodell@comcast.net.

Heidrun Potschka, електронна пошта: potschka@pharmtox.vetmed.uni-muenchen.de.

Clare Rusbridge, електронна пошта: ClareR@fitzpatrickreferrals.co.uk.

Holger A. Volk, Email: hvolk@rvc.ac.uk

Література