DOI:

Консенсусні заяви Американського коледжу ветеринарної внутрішньої медицини (ACVIM) надають ветеринарній спільноті актуальну інформацію про патофізіологію, діагностику та лікування клінічно важливих захворювань тварин. Рада регентів ACVIM здійснює нагляд за відбором відповідних тем, визначенням членів панелі, які мають достатню кваліфікацію для підготовки проєктів заяв, та за іншими аспектами забезпечення цілісності процесу. Заяви ґрунтуються на доказовій медицині, коли це можливо, а панель надає інтерпретаційні коментарі, коли такі докази є недостатніми або суперечливими. Панель готує проєкт, після чого здійснюється збір пропозицій від членів ACVIM, які можуть бути включені до заяви. Потім заява подається до Journal of Veterinary Internal Medicine, де вона редагується перед публікацією. Автори несуть виключну відповідальність за зміст заяв.

Консенсусна заява ACVIM щодо лікування імунної тромбоцитопенії у собак і котів

Кореспонденція

Анотація

Лікування імунної тромбоцитопенії (immune thrombocytopenia, ITP) у собак і котів розвивається, але немає доказових настанов, які б допомагали клініцистам ухвалювати рішення щодо терапії. Так само не встановлено загальних цілей лікування ITP. Імуносупресивні дози глюкокортикоїдів є першою лінією терапії, але оптимальні схеми лікування, окрім глюкокортикоїдів, залишаються невизначеними. Додаткові варіанти включають вторинні імуносупресивні препарати, такі як азатіоприн, модифікований циклоспорин,

Скорочення: ABCB1 — представник 1 підродини B касетного транспортера АТФ; CBC — загальний аналіз крові; CR — повна відповідь; DOGiBAT — щоденний інструмент оцінки кровотеч у собак; hIVIg — людський внутрішньовенний імуноглобулін; IMHA — імуноопосередкована гемолітична анемія; ITP — імунна тромбоцитопенія; MDR1 — множинна лікарська резистентність 1; MMF — мікофенолату мофетил; NR — відсутність відповіді; NSAID — нестероїдний протизапальний препарат; PICO — популяція, втручання, порівняння, результат; pITP — первинна імунна тромбоцитопенія; PR — часткова відповідь; sITP — вторинна імунна тромбоцитопенія; TEG — тромбоеластографія; TPE — терапевтичний плазмаферез; TPO — тромбопоетин.

Dana N. LeVine, Linda Kidd і Oliver A. Garden є співголовами Консенсусної заяви.

Dana N. LeVine, Robert Goggs, Barbara Kohn і Andrew J. Mackin є співпершими авторами.

Marjory B. Brooks, Robert Goggs, Barbara Kohn і Andrew J. Mackin є членами панелі Консенсусної заяви.

Erin R. B. Eldermire, Anthony Abrams-Ogg, Elizabeth H. Appleman, Todd M. Archer, Domenico Bianco, Shauna L. Blois, Benjamin M. Brainard, Mary Beth Callan, Claire L. Fellman, Jillian M. Haines, Anne S. Hale, Alice A. Huang, John M. Lucy, Shana K. O'Marra, Elizabeth A. Rozanski, John M. Thomason, Jenny E. Walton і Helen E. Wilson є членами дорадчої робочої групи з підготовки Консенсусної заяви.

Щодо афіліацій див. сторінку 2001

Це стаття з відкритим доступом, що розповсюджується на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs, яка дозволяє використання та розповсюдження в будь-якому середовищі за умови належного цитування оригінальної роботи; використання є некомерційним, і жодні модифікації чи адаптації не допускаються.

19391676, 2024, 4, Завантажено з https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ by Ukraine - Cochrane, Wiley Online Library on [10/10/2026]. Див. Умови та положення (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) на Wiley Online Library щодо правил використання; статті з відкритим доступом регулюються відповідною ліцензією Creative Commons та мікофенолату мофетилу, які зазвичай обирають залежно від уподобань клініциста. Вінкристин, людський внутрішньовенний імуноглобулін (hIVIg) та трансфузія продуктів, що містять тромбоцити або еритроцити, часто застосовуються у тяжчих випадках. Спленектомія та агоністи рецепторів тромбопоетину зазвичай залишаються для рефрактерних випадків, але коли і якому пацієнту слід застосовувати ці методи, є предметом дискусій. Щоб розробити науково обґрунтовані настанови для індивідуалізованого лікування пацієнтів з ІТП, ми поставили 20 запитань у форматі «Популяція – Втручання – Порівняння – Результат» (PICO). На них відповіли 17 оцінювачів доказів, використовуючи масив літератури з 288 статей, визначених за допомогою структурованої стратегії пошуку. Оцінювачі доказів, використовуючи розроблені панеллю шаблони та інструменти вилучення даних, узагальнили докази та створили рекомендації настанов. Вони були інтегровані головами доменів лікування, а потім удосконалені шляхом ітеративного огляду методом Дельфі для досягнення консенсусу щодо остаточних настанов. Крім того, 19 запитань поза форматом PICO, що охоплюють сценарії, в яких докази були відсутні або мали низьку якість, були висвітлені експертною думкою з використанням ітеративних опитувань методом Дельфі з інтеграцією та удосконаленням членами панелі. Коментарі були запрошені від кількох відповідних професійних організацій перед остаточним затвердженням консенсусу. Ретельний процес досягнення консенсусу виявив мало порівняльних досліджень лікування, що підкреслює багато сфер лікування ІТП, які потребують додаткових досліджень. Ця заява є супровідним документом до Консенсусної заяви ACVIM щодо діагностики імунної тромбоцитопенії у собак та котів.

K E Y W O R D S

глюкокортикоїди, імуноглобулін, імуносупресивний, тромбоцит, трансфузія, вінкристин

1 | ВСТУП

Імунна тромбоцитопенія (ІТП) — це набутий імуноопосередкований розлад, який може призводити до кровотечі внаслідок порушення первинного гемостазу. Розлад часто зустрічається у собак, рідко — у котів, і супроводжується значною захворюваністю та рівнем смертності до 27% у собак.1

Патогенез ITP включає утворення антитромбоцитарних автоантитіл, що може призводити до кліренсу тромбоцитів2,3 та комплемент-опосередкованого руйнування тромбоцитів.4 Руйнування тромбоцитів цитотоксичними T-клітинами сприяє розвитку тромбоцитопенії5-7 і може відбуватися за відсутності виявних імуноглобулінів, асоційованих із поверхнею тромбоцитів.8 Продукція тромбоцитів може пригнічуватися антитілами та T-клітинами, що націлені на мегакаріоцити3, а також через неадекватно низькі концентрації тромбопоетину (TPO).9,10 Клінічно ITP є гетерогенним захворюванням із обмеженим зв'язком між тяжкістю тромбоцитопенії та ознаками кровотечі. У деяких тварин захворювання перебігає субклінічно, незважаючи на тяжку тромбоцитопенію, тоді як в інших із подібною кількістю тромбоцитів виникає небезпечна для життя кровотеча.11

Лікування первинної (спонтанної, неасоційованої) ІТП (pITP) зазвичай передбачає неспецифічну імуносупресію з використанням глюкокортикоїдів та інших імуносупресивних препаратів, таких як азатіоприн, модифікований циклоспорин або мікофенолату мофетил (MMF), ад'ювантну терапію вінкристином та людським внутрішньовенним імуноглобуліном (hIVIg), а також трансфузію препаратів крові за потреби. Лікування вторинної (асоційованої) ІТП (sITP) спрямоване на усунення тригерів захворювання та, у деяких випадках, на забезпечення лікування супутнього імуноопосередкованого розладу. Діагностика ІТП, включаючи дослідження потенційних тригерів захворювання, систематично розглянута в Консенсусній заяві Американського коледжу ветеринарної внутрішньої медицини (ACVIM) щодо діагностики імунної тромбоцитопенії у собак і котів.12

Бракує великих рандомізованих клінічних досліджень, які оцінюють терапевтичні опції для ITP, що зумовлює варіабельність клінічної практики та тривалі дебати щодо оптимального лікування. Тут ми узагальнюємо наявні докази, формулюємо рекомендації щодо менеджменту ITP у собак і котів та висвітлюємо прогалини в знаннях для інформування дизайну майбутніх досліджень. Ця консенсусна заява зосереджується не лише на імуносупресивному лікуванні та трансфузії, але й розглядає підтримувальні та новітні терапевтичні підходи як під час початкової стабілізації пацієнтів, так і в їхньому довгостроковому менеджменті. Ми розробили 2 алгоритми для початкового та довгострокового менеджменту собак і котів з ITP, що враховують рекомендації, викладені в тексті. Мета цієї консенсусної заяви — представити рекомендації щодо лікування ITP у собак і котів, що ґрунтуються на систематичному огляді наявних ветеринарних доказів, визнаючи при цьому, що за відсутності доказів можна надати лише експертну думку. Де це було можливо, настанови розроблялися з використанням стандартизованих питань «Популяція — Втручання — Порівняння — Результат» (PICO). Ми також надаємо рекомендації щодо оцінки відповіді на лікування ITP та цілей лікування ITP, спираючись на настанови, що використовуються

Р И С У Н О К 1 Огляд методології терапевтичної сфери. EE, оцінювач доказів; PICO — популяція, втручання, порівняння, результат.

у медицині людини13 та досвіді авторів. Хоча ці визначення відповіді не ґрунтуються на доказах, вони включені для сприяння стандартизації в майбутніх дослідженнях і надання клініцистам орієнтирів щодо розумних цілей лікування.

2 | МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Схематичний огляд процесу формування консенсусної заяви наведено на Рисунку 1. Було розроблено комплексну стратегію пошуку літератури (Додаткова інформація 1) для виявлення всіх статей, що стосуються лікування ITP у собак і котів. Знайдені записи статей було імпортовано в онлайн-програмне забезпечення для систематичного огляду (Covidence, Melbourne, Australia) для дедуплікації та початкового скринінгу назв і анотацій на предмет відповідності. Дослідження вважалися релевантними, якщо вони описували собак або котів чи обох, ставили й відповідали на питання, що стосується лікування ITP, та надавали первинні емпіричні докази будь-якою мовою. Патенти, матеріали конференцій, огляди, анотації, дисертації, тези та листи до редактора було виключено. Повні тексти потенційно релевантних статей було перевірено 2 членами панелі, причому 3-й член панелі виконував роль арбітра; після цього скринінгу було включено 273 повні статті (див. Додаткову інформацію 2 для бібліографії включених статей).

Члени панелі визначили та залучили належно кваліфікованих фахівців на основі їхніх публікацій, дотичних до ITP у собак і котів, для виконання ролі оцінювачів доказів. Охочих учасників було розподілено за доменами медикаментозного лікування або трансфузії. Домен медикаментозного лікування спільно очолювали B. Kohn та A. J. Mackin, і він включав 15 оцінювачів доказів (E.H. Appleman, T.M. Archer, D. Bianco, S.L. Blois, B.M. Brainard, M.B. Callan, C.L. Fellman, A.S. Hale, A.A. Huang, J.M. Lucy, S.K. O'Marra, E.A. Rozanski, J.M. Thomason, J.E. Walton та H.E. Wilson). Домен лікування-трансфузії очолював R. Goggs, і він включав 4 оцінювачів доказів (A. Abrams-Ogg, J.M. Haines, A.S. Hale та J.E. Walton).

Члени робочої групи розробили 20 клінічних питань, використовуючи формат PICO, щоб дослідити, чи у собак і котів із первинною ITP (P) лікування конкретним втручанням (I) порівняно із зазначеною альтернативною терапією (C) покращує орієнтовані на пацієнта результати: виживання до виписки, тривалість госпіталізації, використання продуктів крові, час до відновлення тромбоцитів, відповідь на першолінійне лікування та рецидив (O). Було сформульовано додатково дев'ятнадцять питань, які не могли бути безпосередньо оформлені за форматом PICO. Ці додаткові запити, названі не-PICO питаннями, були створені для мінімізації прогалин у настановах, які зрештою мали інформувати клінічну практику.

Щонайменше 2 оцінювачі доказів були призначені на кожне PICO. Оцінювачам було надано детальні інструкції щодо систематичного підходу до PICO (Додаткова інформація 3). Щоб максимізувати повноту систематичного огляду, кожен оцінювач доказів номінував одну основоположну статтю з-поміж попередньо відібраних для кожного призначеного питання PICO, і було виконано пошук прямих цитувань цих статей за допомогою Scopus для виявлення раніше неідентифікованих посилань (n ⁼ 11); додатково 4 посилання було виявлено завдяки знанням оцінювачів доказів. Загалом 288 посилань лягли в основу остаточних настанов щодо лікування. Оцінювачі доказів відповідали на кожне питання PICO шляхом (i) відбору та уточнення переліку релевантних статей із-поміж попередньо відібраних посилань через обговорення з головами доменів; (ii) вилучення даних у стандартизований спосіб за допомогою електронної таблиці (Додаткова інформація 4 та 5); та (iii) оцінювання й узагальнення доказів для створення проєктів підсумкових тверджень із використанням структурованих шаблонів узагальнення доказів (Додаткова інформація 6). Додаткові цільові пошуки використовувалися для скринінгу потенційно релевантної літератури в тих випадках, коли спочатку було виявлено мало досліджень або жодного, що стосувалися питання PICO. Клінічні діагностичні алгоритми, розроблені для ITP у собак і котів, як описано в супровідній

Р И С У Н О К 2 Цілі лікування та алгоритм початкового ведення собак і котів з імунною тромбоцитопенією. BUN, азот сечовини крові; DOGiBAT, щоденний інструмент оцінки кровотеч у собак; EACA, епсилон-амінокапронова кислота; FWB, свіжа цільна кров; GI, шлунково-кишковий; hIVIg, людський внутрішньовенний імуноглобулін; PC, концентрат тромбоцитів; Plts, кількість тромбоцитів; PRP, плазма, збагачена тромбоцитами; TDM, терапевтичний лікарський моніторинг; TXA, транексамова кислота.

діагностичний рукопис12 використовувався оцінювачами доказів для визначення діагностичної достовірності та вирішення питання щодо застосовності доказів до рекомендацій з лікування. Голови доменів переглядали відповіді на запитання PICO та інтегрували їх в єдину консенсусну відповідь на кожне запитання PICO.

Відповіді на запитання PICO були піддані 2–3 ітераційним раундам опитувань методом Дельфі з післяопитувальним оглядом, обговоренням і переглядом до досягнення консенсусу або майже повного консенсусу. Невирішені розбіжності в думках зазначені в тексті консенсусної заяви. Відповіді на запитання, що не стосувалися PICO, та пропозиції щодо настанов із оцінки відповіді на лікування були отримані від членів панелі та оцінювачів доказів за допомогою анонімних опитувань, зібрані членами панелі, а потім переглянуті серед членів панелі з посиланням на будь-яку відповідну літературу до досягнення консенсусу. Одне запитання, що не стосувалося PICO (#10), було

РИСУНОК 3 Цілі лікування та алгоритм ведення відміни препаратів, ремісії та рецидиву в собак і котів з імунною тромбоцитопенією. Dx — діагноз; hIVIg — людський внутрішньовенний імуноглобулін; Plts — кількість тромбоцитів; Rx — лікування; TDM — терапевтичний лікарський моніторинг.

оцінювали за групою коморбідності та згодом перенесли сюди для узгодженості. Консенсусну заяву підготували й відредагували B. Kohn, D.N. LeVine, R. Goggs та A.J. Mackin. Потім проєкт консенсусної заяви розглянули всі члени панелі перед поданням до American College of Veterinary Internal Medicine для розгляду всіма членами та до інших споріднених коледжів і організацій, як детально описано в Supporting Information 1.. Послідовні відгуки колег було інтегровано, а потім використано членами панелі для створення остаточної консенсусної заяви.

3 | РЕЗУЛЬТАТИ

3.1 | Визначення відповіді на лікування

Визначення відповіді на лікування ІТП та рекомендовану мету лікування було встановлено на основі опитувань оцінювачів доказів і членів панелі, після чого члени панелі вдосконалювали їх до досягнення консенсусу. Визначення ґрунтувалися на настановах Американського товариства гематології щодо ІТП.13

Відсутність відповіді (NR) визначали як кількість тромбоцитів <30 000/мкл або триваючу кровотечу щонайменше через 2 тижні після початку лікування.

Часткова відповідь (ЧВ) визначалася як кількість тромбоцитів ^≥30 000/мкл та < 100 000/мкл у поєднанні зі збільшенням кількості тромбоцитів більш ніж у 2 рази порівняно з моментом діагностики та відсутністю кровотечі.

Повна відповідь (ПВ) визначалася як кількість тромбоцитів ^≥100 000/мкл без кровотечі.

Повна ремісія визначалася як кількість тромбоцитів ^≥100 000/мкл без кровотечі за відсутності поточного лікування.

Рекомендованою метою лікування, як під час лікування, так і після його припинення, була кількість тромбоцитів ^≥100 000/μL без ознак кровотечі.

Рисунки 2 і 3 показують загальні алгоритми лікування, що інтегрують результати всіх питань PICO та не-PICO.

3.2 | Настанови щодо лікування ITP та узагальнення доказів

У собак і котів із pITP (P) чи пов'язане комбіноване лікування глюкокортикоїдами та вінкристином (I) порівняно з використанням лише глюкокортикоїдів (C) з відмінностями в первинних або вторинних результатах (O)?

Собаки:

a. Існують помірно сильні докази того, що одноразове внутрішньовенне введення вінкристину в дозі 0,02 мг/кг собакам із первинною імунною тромбоцитопенією (pITP) та клінічно значущою кровотечею разом з імуносупресивними дозами глюкокортикоїдів прискорює початкове відновлення кількості тромбоцитів і скорочує тривалість госпіталізації.
b. Ми рекомендуємо вінкристин як препарат першої лінії невідкладної допоміжної терапії для собак з імунною тромбоцитопенією (ITP) та клінічно значущою кровотечею.
- i. Ми пропонуємо, однак, застосовувати вінкристин з обережністю, або взагалі не застосовувати, у порід собак з високою частотою мутації гена ABCB1 (MDR1), зокрема у гладкошерстих/довгошерстих колі, шелті, австралійських вівчарок та довгошерстих хортів.
- ii. Ми пропонуємо, якщо модифікований циклоспорин розглядається як потенційний супутній імуносупресивний препарат, початок застосування циклоспорину слід відкласти на кілька днів після введення вінкристину, щоб мінімізувати ризик спричиненої лікарським засобом нейтропенії.
- iii. Ми рекомендуємо контролювати кількість нейтрофілів у собак, які отримують вінкристин у рекомендованих дозах, особливо якщо його вводять разом із циклоспорином.

Рівень доказовості: помірний. Сила рекомендації: помірна. Ступінь консенсусу: 39/40 Delphi Round 2. Один оцінювач доказів зауважив, що слід бути обережним, щоб запобігти екстравазації.

Резюме доказів:

Вінкристин є недорогим, легкодоступним і простим у застосуванні.14,15 У проспективному дослідженні14 час досягнення ^≥40 000 тромбоцитів/мкл становив 4,9 ± 1,1 дня у групі вінкристин/преднізон порівняно з 6,8 ± 4,5 дня у собак, які отримували лише преднізон. Тривалість госпіталізації зменшилася у групі вінкристин/преднізон (5,4 ± 0,3 дня) порівняно з групою, яка отримувала лише преднізон (7,3 ± 0,5 дня). Обмеження включали використання сурогатних кінцевих точок, малий розмір вибірки, відсутність рандомізації, неосліплений дизайн та відсутність контролю плацебо. Час досягнення ^≥40 000 тромбоцитів/мкл у групі вінкристин/преднізон був дещо коротшим (2,5; 1-4 дні) у наступному рандомізованому клінічному дослідженні.15 В обох дослідженнях не спостерігалося негайних або відстрочених побічних реакцій.

Більшість собак з ІТП досягають кількості тромбоцитів від 50 до 100 000/мкл протягом 7 днів від початку імуносупресивного лікування глюкокортикоїдами,16,17 що потенційно може свідчити про помірний розмір ефекту вінкристину. Медіанний час до відновлення кількості тромбоцитів у собак, яких лікували лише глюкокортикоїдами, в інших дослідженнях становить 5 днів (2-14, n ⁼ 27),18 4 дні (2-9, n ⁼ 7),19 та 5 і 7 днів для 2 собак.20 У ретроспективному дослідженні 30 собак медіанний час досягнення кількості тромбоцитів ^≥50 000/мкл у 6 собак, яких лікували преднізолоном/вінкристином, становив 4 дні (2-7), тоді як медіана становила 5 днів (4-11) у 14 собак, яких лікували лише преднізолоном.21 В іншому ретроспективному дослідженні собак з pITP медіанний час досягнення кількості тромбоцитів >40 000/мкл у собак, які отримували вінкристин додатково до глюкокортикоїдів, становив 4 дні (2-10, n ⁼ 8), а медіанний час нормалізації кількості тромбоцитів становив 10 днів (3-42).22

Вінкристин також може прискорювати час відновлення тромбоцитів у собак, нечутливих до глюкокортикоїдів, або в тих, які мають тяжкий перебіг захворювання, що потребує переливання крові.23-27 Клінічний випадок28 та серія клінічних випадків29 обидва вказують на потенційні сприятливі ефекти тромбоцитів, навантажених вінкристином, для лікування рефрактерної та тяжкої імовірної pITP. Дизайн цих досліджень обмежує їхню цінність, але вони також підтверджують часовий зв'язок між введенням вінкристину або тромбоцитів, навантажених вінкристином, та відновленням кількості тромбоцитів.

Транзиторну нейтропенію було зареєстровано у 19/127 собак із імовірним первинним імуноопосередкованим тромбоцитопенічним синдромом (pITP), яких лікували вінкристином (0,02 мг/кг внутрішньовенно) у складі багатокомпонентних протоколів. Застосування циклоспорину, але не інших імуномодулювальних препаратів або hIVIg, було пов'язане з розвитком нейтропенії. Було висунуто гіпотезу, що цей ефект зумовлений впливом циклоспорину на метаболізм або виведення вінкристину.30 Можливо, було б розважливо відкласти початок застосування циклоспорину на кілька днів після введення вінкристину. Для собак, які отримували вінкристин, медіанний час до досягнення кількості тромбоцитів ^≥40 000/мкл становив 4 дні (1-14) після введення вінкристину для собак, у яких розвинулася нейтропенія, та 3 дні (0-48) для тих, у яких вона не розвинулася. У чотирьох собак із нейтропенією та у 7 собак без нейтропенії не було зареєстровано кількості тромбоцитів ^≥40 000/мкл. Виживаність до виписки становила 95% в обох групах, але тривалість госпіталізації була довшою для собак, у яких розвинулася нейтропенія, з медіаною 6 днів (3-22) проти 4 днів (2-15).

Більшість досліджень свідчать, що функція тромбоцитів після введення вінкристину не порушується у здорових собак, але в 1 дослідженні виявлено зниження агрегації тромбоцитів після застосування вінкристину в собак із лімфомою.31-34

Коти:

a. Недостатньо доказів, щоб із певністю визначити, чи впливає вінкристин на орієнтовані на пацієнта результати в котів із pITP, але обмежені наявні докази свідчать, що вінкристин може бути неефективним.
b. У котів із pITP вінкристин не рекомендований, доки не з'явиться більше доказів.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 39/40, 2-й раунд Delphi. Деякі оцінювачі доказів застерігали проти надмірної інтерпретації доказів, оскільки 2/3 котів, які отримували вінкристин, мали рефрактерне захворювання та отримали вінкристин на пізньому етапі лікування; необхідні подальші дослідження.

Резюме доказів:

Слабкі докази з 2 описів клінічних випадків і 1 серії випадків із 4 котами свідчать, що вінкристин у дозах 0,4 мг/м², 0,025 мг/кг і 0,02 мг/кг є неефективним або має мінімальний вплив на кількість тромбоцитів у котів із імовірною імунною тромбоцитопенією (ITP).35-37 В 1 кота з ITP, якого з часом лікували кількома протоколами імуносупресивних препаратів, після одноразової внутрішньовенної ін'єкції вінкристину (0,025 мг/кг) на 121-й день спостерігалося невелике тимчасове підвищення кількості тромбоцитів на 129-й день.35 В описі клінічного випадку кота з імовірною ITP, якого лікували кількома імуносупресивними препаратами, вінкристин (0,4 мг/м²) було введено на 41-й день, і кількість тромбоцитів зросла до 20 000/мкл через 6 днів.36 У серії випадків 1 коту було введено дексаметазон (0,3 мг/кг внутрішньовенно кожні 12 год) і 1 дозу вінкристину (0,02 мг/кг внутрішньовенно), але відповіді не було, і тварину піддали евтаназії.37

Не-PICO 1: Яке дозування вінкристину слід застосовувати?

Ми пропонуємо дозування вінкристину 0,02 мг/кг внутрішньовенно одноразово, з максимальною дозою 0,5 мг/м² для собак масою >25 кг, хоча нещодавнє дослідження не виявило доказів зв'язку між нейтропенією та підвищеними дозами вінкристину.30 Ми пропонуємо, однак, застосовувати вінкристин з обережністю, якщо взагалі застосовувати, у порід собак з високою частотою мутації гена ABCB1 (MDR1).

Не-PICO 2: Чи є обґрунтування застосовувати вінкристин окремо порівняно з комбінацією з глюкокортикоїдами?

Жодне дослідження не свідчить про те, що вінкристин окремо, без глюкокортикоїдів, є ефективним і безпечним для pITP. Вінкристин окремо може забезпечити транзиторне підвищення кількості циркулюючих тромбоцитів, але для довготривалого лікування потрібна стійка імуносупресія, яку забезпечують глюкокортикоїди. Застосування вінкристину окремо можна розглянути в пацієнтів з активною кровотечею, якщо введення глюкокортикоїдів необхідно відкласти (наприклад, нещодавнє лікування нестероїдними протизапальними препаратами [НПЗП]). Людський IVIg або роміплостим мають більш стійкі ефекти, і їм можна віддати перевагу перед вінкристином, якщо імуносупресія протипоказана.

У собак і котів із P, чи пов'язане лікування комбінацією глюкокортикоїдів і вIVIg (I) порівняно із застосуванням лише глюкокортикоїдів (C) з відмінностями первинних або вторинних результатів (O)?

У собак:

a. Існують переконливі докази того, що одноразова внутрішньовенна інфузія hIVIg (0,5 г/кг) протягом 6–12 годин у собак із імовірним pITP у поєднанні з імуносупресивними дозами глюкокортикоїдів прискорює початкове відновлення кількості тромбоцитів і скорочує тривалість госпіталізації порівняно з застосуванням лише глюкокортикоїдів.
b. Внутрішньовенний hIVIg можна розглядати в комбінації з глюкокортикоїдами як першочергове невідкладне допоміжне лікування у собак із pITP та клінічно значущою кровотечею, але в таких обставинах зазвичай віддають перевагу вінкристину (PICO 3).
- i. Ми рекомендуємо застосування внутрішньовенного hIVIg як невідкладного допоміжного лікування у собак із імовірним ITP та клінічно значущою кровотечею, коли вінкристин має більший потенціал для побічних ефектів, наприклад у порід собак із високою частотою мутації гена ABCB1 (MDR1), зокрема гладкошерстих/довгошерстих колі, австралійських вівчарок, шелті та довгошерстих хортів, або коли вінкристин був неефективним.
- ii. На рішення щодо застосування hIVIg можуть впливати вартість і доступність препарату.

в. Не було виявлено досліджень, які оцінювали б комбіноване застосування вінкристину та hIVIg у собак з ІТП, але цей підхід можна розглянути в тварин із загрозливою для життя кровотечею.

Рівень доказовості: високий. Сила рекомендації: сильна. Ступінь консенсусу: 39/40 Delphi Round 2.

Резюме доказів:

Два рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) підтверджують застосування hIVIg у собак із pITP.15,38 При мінімальному дозуванні 0,5 г/кг hIVIg у поєднанні з глюкокортикоїдами прискорював відновлення кількості тромбоцитів і скорочував тривалість госпіталізації порівняно з самими лише глюкокортикоїдами.38 Медіанний час відновлення тромбоцитів становив 3,5 дня (2-7), а медіанна тривалість госпіталізації — 4 дні (2-8) порівняно з 7,5 дня (3-12) та 8 днями (4-12) відповідно у групі, що отримувала лише кортикостероїди. Результати для групи лікування hIVIg у подальшому клінічному дослідженні15 були дуже подібними: медіанний час відновлення тромбоцитів становив 2,5 дня, а медіанна тривалість госпіталізації — 5 днів. Порівняно з самими лише глюкокортикоїдами, введення hIVIg собакам з ITP не мало значущого впливу на виживання до виписки, потребу в трансфузіях, вартість госпіталізації або довгострокове виживання.38 Це може бути зумовлено постульованими короткостроковими ефектами hIVIg у собак.39,40 Кілька клінічних випадків та серій випадків підтверджують застосування hIVIg для прискорення відновлення тромбоцитів у собак із рефрактерним pITP та тих, що мають клінічно значущу кровотечу.39,41-43 Собаки, які відповідають на інфузію hIVIg, можуть відчути відновлення кількості тромбоцитів під час самої інфузії hIVIg або ^≤72 годин після введення. Ті, хто не відповідає на лікування, зазвичай відчувають відновлення кількості тромбоцитів >72 годин після інфузії hIVIg, що може бути наслідком застосування додаткових імуносупресивних або імуномодулювальних препаратів. Як і щодо вінкристину, величина ефекту від введення hIVIg може бути помірною (див. PICO 1 вище). Одноразові інфузії hIVIg видаються відносно безпечними, оскільки було зареєстровано мало побічних реакцій.15,38,39,41-43 В одному клінічному випадку описано гостру гемолітичну анемію, яку підозрювали як вторинну щодо введення hIVIg.44 Дослідження на здорових собаках виявили гіперкоагуляційний стан у зв'язку з інфузією hIVIg,45 а гіперкоагуляційність спостерігалася у собак, яких лікували від ITP.46 Таким чином, собаки, які отримують hIVIg з приводу ITP, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо тромботичних ускладнень у міру відновлення кількості тромбоцитів. Інфузію hIVIg особливо слід розглядати як додаткове лікування для тяжко уражених, госпіталізованих тварин, оскільки продукт має обмежену доступність, високу вартість, а також існують потенційні етичні занепокоєння щодо використання продукту людського походження. Більше того, гемодинамічно стабільні собаки з pITP без анемії або активної кровотечі мають добрий прогноз.21,47

Коти:

a. На основі описів кількох котів із імовірним первинним імуноопосередкованим тромбоцитопенічним синдромом (pITP), які могли відреагувати на hIVIg після невдачі відповіді на самі лише глюкокортикоїди, існують слабкі докази того, що hIVIg у комбінації з глюкокортикоїдами може сприяти відновленню кількості тромбоцитів в окремих котів порівняно із застосуванням самих лише глюкокортикоїдів.
b. Ми пропонуємо розглядати hIVIg разом із глюкокортикоїдами як додатковий варіант невідкладної терапії в котів із клінічно значущою кровотечею або рефрактерним pITP.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 39/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Застосування hIVIg у котів з ITP було описано у 2 клінічних випадках.48,49 В 1 кота з прекурсорною імуноопосередкованою анемією та тромбоцитопенією, рефрактерною до глюкокортикоїдів, одноразова внутрішньовенна інфузія hIVIg (1,21 г/кг) супроводжувалася ретикулоцитозом та відновленням кількості тромбоцитів протягом 72 годин.48 В іншому повідомленні про кота з імовірним pITP, нечутливим до преднізолону та циклоспорину, одноразова інфузія hIVIg супроводжувалася тимчасовим підвищенням кількості тромбоцитів.49

Не-PICO 3: Яке дозування IVIg слід використовувати?

Рекомендуємо дозування hIVIg 0,5–1,0 г/кг внутрішньовенно одноразово, з коригуванням дози залежно від флакона та розміру пацієнта за потреби. Повторне введення IVIg не рекомендується, оскільки ефективність і безпечність повторного лікування понад 3 дні не оцінювалися у собак чи котів.

У собак і котів із pITP (P), чи пов'язане лікування комбінацією глюкокортикоїдів та IVIg (I) порівняно із застосуванням глюкокортикоїдів і вінкристину (C) з різними первинними або вторинними результатами (O)?

У собак:

a. Існують помірно сильні докази того, що застосування одноразового внутрішньовенного введення вінкристину у відповідному дозуванні 0,02 мг/кг або одноразової інфузії hIVIg у мінімальному дозуванні 0,5 г/кг внутрішньовенно протягом 6–12 годин у собак із імовірним pITP, у поєднанні з імуносупресивними дозами глюкокортикоїдів, прискорює початкове відновлення кількості тромбоцитів і скорочує тривалість госпіталізації.
b. З огляду на суттєво нижчу вартість, доступність і простоту введення, вінкристин слід застосовувати як першочергове невідкладне допоміжне лікування замість hIVIg для собак із імовірним ITP та клінічно значущою кровотечею.
- i. Ми припускаємо, що вінкристин слід застосовувати з обережністю, якщо взагалі застосовувати, у порід собак із високою частотою мутації гена ABCB1 (MDR1), зокрема гладкошерстих/жорсткошерстих колі, шелті та довгошерстих віпетів.
- ii. Ми також припускаємо, що якщо модифікований циклоспорин розглядається як потенційний супутній імуносупресивний препарат, початок застосування циклоспорину слід відкласти на кілька днів після введення вінкристину, щоб мінімізувати ризик спричиненої препаратом нейтропенії.

Рівень доказовості: помірний. Сила рекомендації: помірна. Ступінь консенсусу: 35/39, 2-й раунд Delphi. Деякі оцінювачі вважали, що через наявність клінічної еквівалентності вартість не повинна враховуватися в рекомендації.

Резюме доказів:

Одне рандомізоване контрольоване дослідження (RCT) безпосередньо відповідало на питання PICO,15 2 інші проспективні дослідження частково відповідали на нього,14,38 а кілька інших звітів надали додаткову релевантну інформацію.23-27,47,50,51 RCT підтримує застосування або вінкристину, або hIVIg на додаток до глюкокортикоїдів у собак із pITP та клінічно значущою кровотечею для прискорення відновлення кількості тромбоцитів і скорочення часу госпіталізації.15 У тому дослідженні медіанний час досягнення ^≥40 000 тромбоцитів/мкл становив 2,5 дня (1-4) у групі вінкристин/преднізон та 2,5 дня (0-10) у групі hIVIg/преднізон. Результати обох груп втручання в RCT були дуже подібними до порівнюваних груп у попередніх звітах.14,38 У RCT не спостерігалося відмінностей між втручаннями щодо потреби в трансфузії, виживання до виписки або виживання до 6 чи 12 місяців після включення в дослідження, але дослідження мало недостатню статистичну потужність для виявлення відмінностей за цими результатами. Однак у RCT вартість лікування була значно вищою в групі hIVIg/преднізон порівняно з групою вінкристин/преднізон.

Коти:

a. Наявних доказів недостатньо для надання сильної рекомендації щодо застосування вінкристину або hIVIg у котів із pITP, але обмежені доступні дані з клінічних випадків та серій випадків свідчать на користь hIVIg порівняно з вінкристином як додаткової невідкладної опції лікування разом з імуносупресивними дозами глюкокортикоїдів у котів з ITP та клінічно значущою кровотечею.
b. Ми пропонуємо, щоб на додаток до глюкокортикоїдів hIVIg розглядався як пріоритетний порівняно з вінкристином варіант додаткової невідкладної терапії у котів із pITP.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 38/39, 2-й раунд Delphi. Деякі оцінювачі доказів застерігали від надмірної інтерпретації доказів проти вінкристину, оскільки 2/3 котів, які отримували вінкристин, мали рефрактерне захворювання та отримали вінкристин на пізній стадії лікування; необхідні подальші дослідження.

Резюме доказів:

Див. PICO 1 і 2 вище.

У собак і котів із pITP (P) чи пов'язане лікування глюкокортикоїдами в комбінації з другим імуносупресивним препаратом (I) порівняно з використанням лише глюкокортикоїдів (C) з відмінностями первинних або вторинних результатів (O)?

У собак:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи пов'язане поєднання глюкокортикоїдів з 2-м імуносупресивним препаратом з іншими наслідками порівняно з використанням лише глюкокортикоїдів.
b. Ми пропонуємо застосовувати 2-й імуносупресивний препарат у комбінації з глюкокортикоїдами в таких ситуаціях:
- i. Відсутність відповіді протягом 5-7 днів від початку застосування глюкокортикоїдів.
- ii. Розвиток або очікуваний розвиток серйозних побічних ефектів на глюкокортикоїди.
- iii. Рецидив під час зниження дози глюкокортикоїдів після CR.
c. Раннє застосування 2-го імуносупресивного препарату можна розглянути в разі
- i. Собак >25 кг, щоб дозволити швидше зниження доз глюкокортикоїдів.

ii. Собаки з вираженою кровотечею через очікуваний відстрочений початок дії препаратів другої лінії.
d. Якщо потрібно застосувати 2-й імуносупресивний препарат, обґрунтовані варіанти включають (за алфавітом): azathioprine, cyclosporine (modified), leflunomide та MMF.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 34/39, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Не було виявлено жодних проспективних контрольованих досліджень, які б відповідали на питання PICO. Сім ретроспективних досліджень включали собак, яких лікували або лише глюкокортикоїдами, або глюкокортикоїдами та щонайменше 1 додатковим імуносупресивним препаратом, причому другі препарати часто оцінювали як групу, а не як окремі лікарські засоби. Жодне дослідження не підтвердило й не спростувало користь другого імуносупресивного препарату для початкової відповіді на лікування52 або частоти рецидиву,53, але всі вони, ймовірно, мали недостатню статистичну потужність.1,16,20,21,47,52,53 Деякі дослідження не порівнювали безпосередньо групи лікування та результати,16,20, або собак лікували >1 другим препаратом, що унеможливлює будь-які висновки щодо ефективності.1,21,47,53 Запатентований або генеричний мікроемульгований «модифікований» циклоспорин є рекомендованою формою препарату, оскільки немодифіковані форми можуть мати субоптимальну біодоступність.54,55

Усі тварини в серії клінічних випадків за участю 5 собак з ІТП, яких лікували ММФ як єдиним імуносупресивним препаратом, досягли повної ремісії.56 Це свідчить про те, що ММФ може бути ефективним препаратом для монотерапії ІТП у собак, хоча спонтанну ремісію не можна виключати.

У собак було описано прогресивно вищу частоту побічних ефектів глюкокортикоїдів зі збільшенням маси тіла.57 Цей результат може виправдовувати швидше зниження дози глюкокортикоїдів — шляхом зменшення дози або подовження інтервалу між введеннями — у більших собак, що може бути полегшено раннім призначенням 2-го імуносупресивного препарату. Див. non-PICO 14 для детальнішого обговорення зниження дози препаратів.

Немає доказів того, що додавання 3-го імуносупресивного препарату покращує результати, тоді як подальша імуносупресія може спричинити побічні ефекти.47 Застосування більше ніж 2 імуносупресивних препаратів не рекомендується, але можна розглянути заміну 2-го імуносупресивного препарату.

Коти:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи пов'язане поєднання глюкокортикоїдів з 2-м імуносупресивним препаратом з іншими наслідками порівняно з використанням лише глюкокортикоїдів.
b. Ми пропонуємо застосовувати 2-й імуносупресивний препарат у комбінації з глюкокортикоїдами в таких ситуаціях:
- i. Відсутність відповіді протягом 5-7 днів від початку застосування глюкокортикоїдів.
- ii. Розвиток або очікуваний розвиток серйозних побічних ефектів на глюкокортикоїди.
- iii. Рецидив під час зниження дози глюкокортикоїдів після CR.
c. Раннє застосування 2-го імуносупресивного препарату можна розглянути в котів із сильною кровотечею через очікувану відстрочену дію вторинних препаратів.

d. Якщо потрібно застосувати другий імуносупресивний препарат, можна розглянути модифікований циклоспорин і хлорамбуцил.
- i. Азатіоприн не слід застосовувати в котів через їхню нездатність ефективно його метаболізувати та ризик гематологічної токсичності.
- ii. Хлорамбуцил можна розглянути, але при тривалому застосуванні він асоціювався з тромбоцитопенією.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 37/39, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Не було виявлено жодних проспективних контрольованих досліджень, які б відповідали на питання PICO. Серед 11 котів з ITP, описаних у літературі в 2 серіях випадків та 2 звітах про клінічні випадки,35-37,58, немає узгоджених даних щодо ефективності конкретних 2-х імуносупресивних препаратів або конкретних глюкокортикоїдів.36,37,58 В окремих котів, які відповіли на лікування, застосовували як хлорамбуцил58, так і циклоспорин.35,37 Хлорамбуцил асоціювався з мієлосупресією та з тромбоцитопенією при хронічному застосуванні для лікування шлунково-кишкової (ШК) лімфоми в котів.59,60 Азатіоприн погано метаболізується котами61 і може спричинити фатальну мієлосупресію.62 Застосування MMF як додаткового імуносупресивного препарату було описано в 2 котів з первинною імуноопосередкованою гемолітичною анемією,63, але його застосування при ITP на сьогодні не описано. У котів MMF має варіабельну фармакокінетику,64, а дані щодо ефективності та безпеки наразі обмежені.65 Один звіт про клінічний випадок кота з pITP, якому було проведено спленектомію з приводу рефрактерної до лікування ITP, свідчить про те, що циклофосфамід може мати певну ефективність для лікування ITP у котів.49

Не-PICO 4: У собак і котів із pITP — чи слід індивідуалізувати лікування за допомогою систем оцінки кровотечі, таких як щоденний інструмент оцінки кровотечі у собак (DOGiBAT)?

У тварин із pITP ми пропонуємо індивідуалізувати лікування залежно від тяжкості захворювання (Рисунок 2). Тварини з підозрою на легеневу кровотечу, кровотечу в центральній нервовій системі або явну шлунково-кишкову кровотечу повинні отримувати вінкристин або hIVIg, і слід розглянути супутнє призначення 2-го імуносупресивного препарату на додаток до глюкокортикоїдів. Натомість ми пропонуємо, щоб пацієнтів із мінімальною кровотечею або без неї лікували лише глюкокортикоїдами, якщо не прогнозується, що вони будуть непереносимими до глюкокортикоїдів. Шкали тяжкості кровотечі (наприклад, DOGiBAT) можуть допомогти індивідуалізувати лікування, але перед використанням таких систем для керівництва лікуванням потрібна подальша валідація.

Не-PICO 5: У собак і котів з pITP, які найкращі предиктори тяжкості захворювання?

У тварин із pITP клінічні ознаки кровотечі та анатомічна локалізація кровотечі є маркерами тяжкості захворювання. Наявність шлунково-кишкової кровотечі, зокрема мелена, а також крововиливів у центральну нервову систему або легені є найпоширенішими індикаторами тяжкої ITP.11 Висока концентрація азоту сечовини крові та анемія, що потребує трансфузії, також є індикаторами тяжкої ITP.47

Не-PICO 6: У собак і котів із pITP, коли слід додавати другий імуносупресивний препарат, окрім глюкокортикоїдів?

Ми пропонуємо розглядати препарати другої лінії імуносупресивної терапії (2nd immunosuppressive drugs) у таких клінічних ситуаціях:

a. Тяжкий крововилив, що потребує множинних трансфузій, при цьому другий препарат вводять або негайно, або протягом 1–3 днів після встановлення діагнозу. Може бути доцільним відтермінувати початок застосування циклоспорину на кілька днів після введення вінкристину, щоб мінімізувати ризик нейтропенії, пов'язаної з вінкристином.
b. Активний, рефрактерний крововилив, включно із шлунково-кишковою кровотечею, якщо початкові заходи швидкого контролю, крім глюкокортикоїдів (hIVIg, вінкристин), виявляються безуспішними протягом 1–3 днів після встановлення діагнозу.
c. Недостатня відповідь на глюкокортикоїди (відсутність істотного підвищення кількості тромбоцитів), зазвичай протягом 5 днів від початку початкового лікування.
d. Коли побічні ефекти, пов'язані з глюкокортикоїдами, викликають занепокоєння (наприклад, у великих собак), є неприйнятними для власника, або наявне супутнє захворювання, яке вимагало б швидкого зниження дози глюкокортикоїдів (наприклад, цукровий діабет, гіперадренокортицизм, нетримання сечі, тяжке захворювання серця, попередні тромбоемболічні події).
e. Коли рецидив ITP стався під час отримання глюкокортикоїдів.
1. У собак і котів із P, чи пов'язане лікування дексаметазоном (I) порівняно із застосуванням преднізону або преднізолону (C) з різними первинними або вторинними результатами (O)?

Див. Додаткову інформацію 7.

6. У собак і котів із P, чи пов'язане лікування лише hIVIg (I) порівняно із застосуванням преднізону або преднізолону (C) з різними первинними чи вторинними результатами (O)?

a. Недостатньо доказів для надання рекомендацій щодо лікування стосовно застосування hIVIg окремо в собак і котів із pITP порівняно із застосуванням лише глюкокортикоїдів.
b. Застосування hIVIg як єдиного методу лікування в собак і котів із pITP, які не отримують глюкокортикоїдів або будь-якого іншого імуносупресивного препарату, не рекомендується.
- i. Застосування hIVIg можна розглянути в пацієнтів, яким глюкокортикоїди або інші імуносупресанти протипоказані.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 38/38, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів (у собак):

Не було виявлено досліджень, які описують застосування hIVIg окремо для лікування pITP у собак. Натомість є докази, що підтверджують застосування глюкокортикоїдів як єдиних препаратів.1,14,16,19-21,38,47 В одному клінічному звіті описано успішне лікування імуноопосередкованої гемолітичної анемії (ІОГА) та ймовірного ITP у собаки з цукровим діабетом за допомогою одноразової інфузії hIVIg (1,3 г/кг внутрішньовенно протягом 8 годин) у поєднанні з лефлуномідом (2 мг/кг перорально кожні 12 годин).66 Кількість тромбоцитів становила 2000/мкл на момент звернення, 51 000/мкл одразу після інфузії hIVIg та 116 000/мкл через 24 години. Поточні настанови Американського товариства гематології рекомендують глюкокортикоїди замість IVIg у дітей з ITP та небезпечною для життя кровотечею зі слизових оболонок.67

Резюме доказів (коти):

Застосування hIVIg у котів з ITP було описано у 2 клінічних випадках.48,49 Обидва коти одночасно отримували глюкокортикоїди, а 1 кіт також отримував циклоспорин і був спленектомований. Таким чином, ефективність hIVIg як єдиного методу лікування невідома. Загальна кількість описаних котів з pITP є низькою,35-37,58,68-70 але самі лише глюкокортикоїди, або в комбінації з іншими імуносупресивними препаратами, можуть бути ефективними для лікування котів з pITP.35-37,58,69 У серії клінічних випадків 4 котів з імовірним pITP у 3 котів розвинулися побічні ефекти, пов'язані з хронічним застосуванням глюкокортикоїдів, включаючи цукровий діабет та рецидивні бактеріальні інфекції сечовивідних шляхів.37 Побічні ефекти слід враховувати при плануванні хронічного лікування котів з імовірним pITP.

У собак і котів із pITP (P) чи пов'язане початкове лікування високими дозами преднізолону або преднізону (>2 мг/кг/добу; I) порівняно з більш консервативними дозами (2 мг/кг або дозування на основі м², як при IMHA; C) з різними первинними чи вторинними результатами (O)?

Див. додаткову інформацію 7.

У собак і котів із pITP (P), чи переважає підтримувальне лікування глюкокортикоїдами та 2-м імуносупресивним препаратом (I) над застосуванням лише глюкокортикоїдів (C) для запобігання рецидиву (O)?

У собак:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи переважає підтримувальне лікування глюкокортикоїдами та 2-м імуносупресивним препаратом над застосуванням лише глюкокортикоїдів для запобігання рецидиву.
b. Для підтримувального лікування pITP у собак застосування 2-го імуносупресивного препарату в комбінації з глюкокортикоїдами можна розглянути в таких ситуаціях:
- i. Рецидив після CR, коли дозу глюкокортикоїдів знижують.
- ii. Розвиток або очікування тяжких побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням глюкокортикоїдів.
- iii. Собаки масою >25 кг для забезпечення швидшого зниження доз глюкокортикоїдів.
c. Прийнятні варіанти 2-го імуносупресивного препарату включають (за алфавітом) азатіоприн, циклоспорин (модифікований), лефлуномід або MMF.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 38/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Жодне проспективне дослідження не відповідало на питання PICO. Три ретроспективні дослідження, які порівнювали частоту рецидивів у собак, лікованих лише глюкокортикоїдами, з такими, що отримували комбіновану терапію глюкокортикоїдами та додатковими імуносупресивними препаратами, ані підтверджують, ані спростовують користь додаткових імуносупресивних препаратів у запобіганні рецидивам.1,21,53 У дослідженні, де спостерігали собак із pITP протягом ^≥1 року, частота рецидивів становила 31% (14 із 45 собак), але не було виявлено різниці у частоті рецидивів між собаками, лікованими лише преднізоном (n ⁼ 8), порівняно зі схемами, що поєднували преднізон з іншими імуносупресивними препаратами (n ⁼ 37).53 Загальні показники рецидивів у 2 інших дослідженнях становили 26%21 та 39%,1 але жодне з досліджень не виявило жодної різниці в рецидивах

показники серед груп собак, яких лікували різними схемами імуносупресивних препаратів.

Збільшення маси тіла асоціюється з прогресивно вищою частотою побічних ефектів глюкокортикоїдів у собак.57 Додавання другого імуносупресивного препарату могло б дозволити швидше знижувати дозу глюкокортикоїдів.

Коти:

a. Немає доказів, щоб визначити, чи переважає підтримувальне лікування глюкокортикоїдами та 2-м імуносупресивним препаратом над застосуванням лише глюкокортикоїдів для запобігання рецидиву.
b. Для підтримувального лікування pITP у котів застосування 2-го імуносупресивного препарату в комбінації з глюкокортикоїдами можна розглянути в таких ситуаціях:
- i. Рецидив після CR, коли дозу глюкокортикоїдів знижують.
- ii. Виникнення або очікування серйозних побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням глюкокортикоїдів.
c. Обґрунтовані варіанти 2-го імуносупресивного препарату включають (за алфавітом) хлорамбуцил і модифікований циклоспорин.
- i. Хлорамбуцил можна розглянути, але він був пов'язаний із тромбоцитопенією при тривалому застосуванні.

Рівень доказовості: відсутній. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 36/39, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Жодне проспективне дослідження не відповідало на питання PICO. Не було публікацій щодо котів з ITP, які порівнювали б застосування самих лише глюкокортикоїдів із багатокомпонентними схемами.35-37,58 В одній серії випадків 3 коти, які вижили до виписки, отримували лікування самими лише глюкокортикоїдами та кілька разів зазнавали рецидиву протягом періоду спостереження; 1 кіт отримував глюкокортикоїд і циклоспорин для підтримання ремісії.37 Подібно до цього, в іншому клінічному випадку описано кота з імовірним ITP, у якого стався рецидив під час зниження дози преднізолону, який, схоже, відреагував на додавання циклоспорину, і згодом у нього спостерігалися зміни кількості тромбоцитів, що відповідали змінам доз імуносупресивних препаратів.35 В іншій серії випадків 3 з 4 котів, які вижили до виписки, отримували лікування самими лише глюкокортикоїдами та не мали рецидиву протягом 12–120 днів.58 Один кіт, який отримував преднізолон і хлорамбуцил, зазнав рецидиву на 36-й день після зниження доз обох препаратів і відреагував на збільшення доз.58 Щодо подальшого обговорення додаткових імуносупресивних препаратів у котів дивіться PICO 4 вище.

Не-PICO 7: У собак і котів з pITP — як часто та чому виникають рецидиви?

Зареєстровані показники рецидивів коливаються від 9% до 47%, причому більшість виникає на ранніх етапах захворювання (медіана — 79 днів в 1 дослідженні).1,16,20,21,47,53,71 Потенційні причини включають: швидке зниження дози або припинення імуносупресії,72 виникнення нової супутньої патології, що запускає аутоімунну відповідь, або персистувальний вплив прихованої супутньої патології, яка залишилася невиявленою під час початкового діагностичного обстеження. Нез'ясовано, чи пов'язаний час до відновлення кількості тромбоцитів із рецидивом.20,53 Аналогічно, тривалість лікування (обмежена vs необмежена) та схема лікування не були послідовно визначені як такі, що впливають на рецидив,1,53 хоча швидкість зниження дози преднізону може бути пов'язана з рецидивом.72

Не-PICO 8: У собак і котів з pITP, у яких стався рецидив, які тести або діагностичне обстеження слід виконати?

Пропонуємо розглянути таке: анамнез, що включає вплив лікарських засобів і подорожей, загальний аналіз крові (CBC) з дослідженням мазка крові, біохімічний профіль сироватки та аналіз сечі. Візуалізаційні дослідження, цитологічне дослідження та скринінг на інфекційні чи неопластичні захворювання можуть бути показані залежно від географічного розташування та ризику інфекційних захворювань.12 Терапевтичний лікарський моніторинг може бути корисним. Обсяг обстеження слід коригувати залежно від інтервалу від початкового діагнозу та будь-яких нещодавніх змін у лікарському лікуванні (тобто менше обстеження, якщо рецидив виникає під час поступового зниження дози імуносупресивних препаратів).

Non-PICO 9: Як слід лікувати собак і котів із pITP, у яких стався рецидив?

Якщо підозрюється рецидив, ми рекомендуємо повторно підтвердити діагноз, використовуючи діагностичні критерії та підхід, описані в Консенсусній заяві щодо діагностики ITP,12, визнаючи, що деякі результати тестів можуть бути змінені внаслідок нещодавнього або поточного застосування імуносупресивних препаратів. Слід провести оцінку потенційних тригерних факторів з особливою увагою до інфекційних тригерів, якщо рецидив виник під час імуносупресивного лікування. Ідентифікація тригерного фактора виправдовує ініціювання захворювання-специфічного лікування з одночасною імуносупресією або без неї (див. non-PICO 10). Як показано на Рисунку 3,, якщо тригерний фактор не ідентифіковано, і рецидив виник під час зниження доз імуносупресивних препаратів, ми пропонуємо збільшити дозу імуносупресивних препаратів. Рецидив легкого перебігу захворювання можна лікувати шляхом повернення доз препаратів до їхніх найближчих попередніх доз. На відміну від цього, рецидив тяжкого перебігу захворювання слід лікувати шляхом повторного запуску протоколу індукції. Залежно від тяжкості рецидиву, можна застосувати вінкристин та hIVIg, причому hIVIg слід вводити лише якщо він не застосовувався раніше. Після повторного досягнення терапевтичної відповіді, усі подальші зниження доз імуносупресивних препаратів слід проводити більш поступово (наприклад, подвоюючи часові інтервали або зменшуючи кроки зниження доз препаратів). Довічне імуносупресивне лікування, у найнижчій досяжній дозі, може бути необхідним, якщо рецидиви виникають попри ретельне, поступове зниження доз. Безперервне імуносупресивне лікування або повторні рецидиви можуть спонукати до розгляду застосування роміплостиму або спленектомії за умови, що потенційні тригери інфекційних захворювань були виключені.

У собак і котів із pITP (P), чи пов'язане лікування глюкокортикоїдами та будь-яким 2-м препаратом (I) порівняно з лікуванням глюкокортикоїдами та будь-яким іншим 2-м препаратом (C) з різними первинними або вторинними результатами (O)?

У собак:

a. Недостатньо даних для порівняння ефективності будь-яких двох імуносупресивних препаратів другого ряду щодо покращення результатів лікування у собак з ІТП.

b. Якщо визнано доцільним застосування другого імуносупресивного препарату в комбінації з глюкокортикоїдами, можна розглянути будь-який із варіантів, наведених у PICO 4 (азатіоприн, модифікований циклоспорин, лефлуномід або MMF), оскільки немає даних, які документують вищу ефективність конкретного другого препарату порівняно з іншим.

i. Вибір переважного препарату може визначатися розміром пацієнта, оскільки модифікований циклоспорин як препарат, схвалений для ветеринарного застосування, доступний у формуляціях, придатних для дозування дрібніших собак без потреби в екстемпоральному виготовленні.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 39/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Одне ретроспективне дослідження 37 собак із pITP порівнювало преднізон і циклоспорин (n ⁼ 17) з преднізоном і MMF (n ⁼ 20).73 Вихідні характеристики пацієнтів статистично не порівнювалися, але більші собаки, схоже, частіше отримували MMF. Жодних відмінностей у результатах не було виявлено, зокрема щодо тривалості госпіталізації (в обох групах медіана 3 дні), 30-денного виживання (17/20 собак для MMF проти 15/17 для циклоспорину) та 60-денного виживання (16/20 собак для MMF проти 14/17 для циклоспорину). Автори зазначили, що в групі MMF виникло менше небажаних явищ (9/20 для MMF проти 11/17 для циклоспорину), але статистичних порівнянь не проводилося. Жодних висновків щодо порівняльної ефективності MMF проти циклоспорину для лікування ймовірного pITP зробити не вдалося. Чотири інші ретроспективні дослідження включали собак, які отримували глюкокортикоїд і 2-й імуносупресивний препарат, але вони не були розроблені для визначення ефекту одного 2-го препарату порівняно з іншим у собак, які отримують глюкокортикоїди.1,21,47,53 Застосування циклоспорину було пов'язане з підвищеним ризиком бактеріальної інфекції74 та з опортуністичними, потенційно небезпечними для життя, грибковими інфекціями.75

Коти:

a. Немає даних, які дозволяють порівняти ефективність будь-яких 2-х імуносупресивних препаратів щодо покращення результатів лікування в котів з ITP.
b. Якщо застосування 2-го імуносупресивного препарату в комбінації з глюкокортикоїдами вважається показаним у котів, можна розглянути або хлорамбуцил, або модифікований циклоспорин.
- i. Азатіоприн не слід застосовувати в котів через їхню нездатність ефективно його метаболізувати та ризик гематологічної токсичності.
- ii. Хлорамбуцил можна розглянути, але він був пов'язаний з тромбоцитопенією при хронічному застосуванні.

Рівень доказовості: відсутній. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 38/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Досліджень, які б безпосередньо відповідали на питання PICO, не виявлено. Різні препарати другої лінії імуносупресивної терапії, зокрема циклоспорин (n ⁼ 2), хлорамбуцил (n ⁼ 1) та циклофосфамід (n ⁼ 1), застосовували котам з ITP, але на підставі цих клінічних випадків неможливо зробити жодних висновків щодо ефективності препаратів.35-37,49,58

Non-PICO 10: Яка роль імуносупресії, якщо вона взагалі є, у лікуванні ITP, пов'язаної з оборотною супутньою патологією, такою як інфекція, і чи варіюється вона залежно від супутньої патології чи окремої тварини?

У пацієнтів із імовірним sITP та тяжкою, небезпечною для життя тромбоцитопенією короткострокову імуносупресію можна розглядати разом із призначенням специфічного лікування, поки очікуються результати діагностичних тестів, коли лікування основної супутньої патології не передбачає швидкого усунення тромбоцитопенії, або коли передбачуваний ризик небезпечної для життя кровотечі перевищує ризики імуносупресії. У пацієнтів із імовірним sITP та помірною тромбоцитопенією рекомендовано остаточне лікування супутньої патології та моніторинг кількості тромбоцитів. Якщо для усунення супутньої патології потрібне хірургічне втручання, слід враховувати потенційні наслідки імуносупресії для загоєння. Тромбоцитарні продукти слід надавати для гемостазу відповідно до настанов щодо трансфузії.

Чи потрібна імуносупресія для розв'язання sITP, імовірно, варіюватиметься залежно від супутньої патології та індивідуальних особливостей пацієнта. Як супутня патологія, так і чинники, пов'язані з пацієнтом, імовірно, визначають механізм імуноопосередкованого руйнування тромбоцитів, що, своєю чергою, може впливати на потребу в імуносупресії. Деякі супутні захворювання можуть індукувати справжню автоімунну відповідь, за якої антитіла специфічно націлені на антигени тромбоцитів, що призводить до Fc- або комплементопосередкованого фагоцитозу та руйнування.76-79 Антитіла, націлені на антигени супутньої патології або гаптен (а не на власний антиген), також можуть спричиняти імуноопосередковане руйнування тромбоцитів, коли антиген, гаптени або циркулюючі імунні комплекси зв'язуються з мембранами тромбоцитів.22,76,77,80-82 Утворення агрегатів тромбоцитів із лейкоцитами також сприяє тромбоцитопенії під час деяких інфекцій, що вказує на залучення вродженого імунітету.83 Індивідуальне імунне середовище пацієнта на момент розвитку супутньої патології може впливати на те, чи виникне персистентна імунна дисрегуляція, яка потребує імуносупресії.78

Мало досліджень вивчали механізми імуноопосередкованої деструкції тромбоцитів або оцінювали вплив імуносупресії на результати у собак і котів із sITP. Наслідки імуносупресії найважливіше враховувати при інфекційному тригері, оскільки вона може погіршити інфекцію або уможливити персистенцію збудника. У багатьох пацієнтів усунення коморбідності без імуносупресії вирішує ITP.84-90 Завдяки усуненню коморбідності продукція аутоантитіл до тромбоцитів може зменшитися, навіть коли мішенню є тромбоцити, а не антиген коморбідності.79 Для інших імуносупресія може бути необхідною, але контрольовані дослідження відсутні.84,88-90 Важливо, що тромбоцитопенія, пов'язана зі збудниками трансмісивних хвороб, зазвичай швидко відповідає на відповідне антимікробне лікування саме по собі. До отримання результатів діагностичного тестування емпіричне лікування доксицикліном виправдане в будь-якого пацієнта (без протипоказань), у якого збудники трансмісивних хвороб, чутливі до доксицикліну, є потенційними тригерами. Остаточно виключити інфекцію може бути складно, і слід дотримуватися настанов щодо тестування, щоб гарантувати, що інфекцію не буде пропущено.12 Подальші дослідження, які вивчатимуть, чи

У собак і котів із pITP (P) чи пов'язане лікування мелатоніном (I) порівняно з відсутністю лікування мелатоніном (C) з відмінностями первинних або вторинних результатів (O)?

Див. додаткову інформацію 7.

У собак і котів із pITP (P) чи пов'язане лікування агоністами рецепторів TPO (I) порівняно з відсутністю лікування агоністами рецепторів TPO (C) з відмінностями первинних або вторинних результатів (O)?

У собак:

a. Обмежені докази, засновані на невеликій кількості випадків, свідчать про те, що агоніст рецептора TPO роміплостим може бути пов'язаний із покращенням кількості тромбоцитів у собак із рефрактерною до лікування ІТП.
b. У собак із рефрактерною ІТП із суттєвим ризиком клінічної кровотечі роміплостим може розглядатися як потенційно безпечний та ефективний варіант лікування.
- i. Поточна дуже висока вартість роміплостиму може обмежувати рутинне застосування.
- ii. Застосування роміплостиму можна розглядати в пацієнтів, у яких глюкокортикоїди або інші імуносупресанти протипоказані.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 38/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Застосування роміплостиму, агоніста рецептора TPO, було описано у 5 собак з ITP (3 з pITP та 2 з sITP)91 та в описі клінічного випадку собаки з рефрактерною амегакаріоцитарною ITP.92 У п'яти собак спостерігалося покращення результатів після початку застосування роміплостиму без побічних ефектів. В однієї собаки з ITP, вторинною до хронічного ерліхіозу, підвищення кількості тромбоцитів відбулося лише після повторного введення роміплостиму разом із глюкокортикоїдами. Обмеженнями дослідження є мала кількість випадків, відсутність зовнішнього контролю та одночасне застосування імуносупресивних препаратів. Хоча роміплостим є дорогим, він може мати нижчий ризик порівняно з такими методами лікування, як спленектомія або терапевтичний плазмаферез (TPE). Елтромбопаг, інший агоніст рецептора TPO, що використовується для лікування ITP у людей, виходячи з експериментальних досліджень із використанням тромбоцитів собак, імовірно, не буде ефективним у собак.93

Коти:

a. Немає повідомлень про застосування агоністів рецепторів TPO в котів із pITP.
b. У котів із pITP агоністи рецепторів TPO не рекомендовані, доки не з'являться відповідні докази.

Рівень доказовості: відсутній. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 39/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Немає повідомлень про застосування агоністів рецепторів TPO в котів із pITP. Передбачувана гомологія амінокислотної послідовності між TPO котів і людини дає підстави припускати, що роміплостим може зв'язуватися з рецепторами TPO котів і мати функціональну активність.94 Елтромбопаг, імовірно, не буде ефективним у котів.93

У собак і котів із pITP (P) чи пов'язане лікування спленектомією (I) порівняно з відсутністю спленектомії (C) з різними первинними або вторинними результатами (O)?

У собак:

a. У собак з ІТП спленектомія може призводити до підвищення кількості тромбоцитів у деяких тварин, рефрактерних до стандартного медикаментозного лікування, та до стійкої ремісії без медикаментозного лікування в окремих особин.
- i. Подальший рецидив тромбоцитопенії після спленектомії є частим явищем.
- ii. Спленектомія добре переноситься більшістю собак за умови, що перед операцією виключено трансмісивні хвороби, які переносяться векторами.
b. У собак для лікування pITP рутинне застосування спленектомії не можна ні рекомендувати, ні не рекомендувати.
- i. Спленектомію можна розглядати в собак з ІТП, рефрактерною до самого лише медикаментозного лікування, або коли побічні ефекти препаратів зумовлюють необхідність припинення імуносупресивного лікування.
- ii. Перед спленектомією слід ретельно обстежити пацієнтів на предмет місцево значущих інфекційних захворювань.
- iii. Власників слід поінформувати, що показники довгострокової відповіді на спленектомію є варіабельними.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 38/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Три ретроспективні дослідження розглядали питання PICO і дають неоднозначні результати щодо ефективності спленектомії при ІТП у собак.16,20,95 Ретроспективне дослідження 15 собак з ІТП припустило зниження частоти рецидивів після спленектомії порівняно з самим лише медикаментозним лікуванням. П'ятьом собакам з рецидивною ІТП виконали спленектомію, з яких 4 досягли повної ремісії без подальшого медикаментозного лікування.20 Серія випадків 9 собак, яким виконали спленектомію з приводу рефрактерного до лікування імуноопосередкованого гематологічного захворювання, включала 3 собак з ІТП, з яких 1 досягла повної ремісії.95 Старіше ретроспективне дослідження «випадок-контроль» 54 собак з ІТП припустило, що спленектомія не знижує частоту рецидивів порівняно з самим лише медикаментозним лікуванням. Вісьмом собакам виконали спленектомію для запобігання рецидиву; 1 загинув периопераційно, 1 досяг повної ремісії, а 6 мали рецидив.16 Одне ретроспективне дослідження підтримало PICO, в якому 7 собакам з імовірною ІТП виконали спленектомію, з яких 3 досягли повної ремісії та 3 досягли часткової ремісії (PR). Один собака спочатку відповів на лікування, але згодом мав рецидив.96 Один собака з імовірною pITP, якого вважали рефрактерним до кількох імуносупресивних препаратів та hIVIg, досяг тривалої ремісії (>2 років) після спленектомії.97 Різні описи випадків та серії випадків включають тромбоцитопенічних собак, яким виконали спленектомію, але жоден конкретно не стосувався собак з ІТП і не надав достатніх даних для оцінки ефективності.1,96,98-100

Об'єднавши дані з наявних досліджень із чіткою інформацією про результати, 23/24 собак з ІТП, яким виконали спленектомію, вижили до виписки, з них 10 досягли повної ремісії, 4 — часткової ремісії (PR), 7 — рецидиву, а 2 не покращилися.

Коти:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи впливає спленектомія на орієнтовані на пацієнта результати в котів із pITP.
b. У котів із pITP рутинна спленектомія не рекомендована.
c. Спленектомію можна розглянути в котів з ITP, які залишаються рефрактерними до стандартного медикаментозного лікування, але власників слід поінформувати, що ймовірність успіху невідома, і подальше медикаментозне лікування все ще може бути потрібним.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 40/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Було виявлено один клінічний випадок кота з pITP, якому виконали спленектомію з приводу ITP, рефрактерної до лікування.49 Кіт не відповів на лікування преднізолоном, циклоспорином і hIVIg. Після спленектомії до схеми лікування було додано циклофосфамід. Кіт залишався живим через 6 місяців, але зазнав рецидиву після відміни циклофосфаміду, що ставить під сумнів внесок спленектомії в ремісію захворювання.

У собак і котів із pITP (P), чи пов'язане лікування TPE (I) порівняно з відсутністю TPE (C) з різними первинними або вторинними результатами (O)?

У собак:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи впливає TPE на орієнтовані на пацієнта результати в собак із pITP.
b. Рутинне TPE не рекомендується в собак із pITP.
c. Ми пропонуємо, що в собак із pITP, рефрактерною до стандартного медикаментозного лікування, TPE можна розглядати для тяжко уражених собак.
d. Витрати та ризики, пов'язані з TPE, необхідно зіставити з витратами та ризиками стандартних медикаментозних методів лікування, щоб визначити, чи слід застосовувати TPE рутинно в лікуванні ITP.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 40/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Два ретроспективні дослідження описують застосування TPE у собак з імуноопосередкованим гематологічним захворюванням, але жодне з них не вказує на визначену терапевтичну користь. Методику загалом вважали безпечною, при цьому ускладнення, зокрема згортання фільтра, реакції гіперчутливості, гіповолемія та гіпокальціємія, повідомлялися у до 35% процедур.101,102 В одному дослідженні, яке також включало собак з IMHA, порівнювали собак з ITP, яких лікували мембранним TPE (n ⁼ 10), з контрольною групою, яка отримувала традиційне лікування (n ⁼ 66). Опис діагностики та ведення ITP був обмеженим. Різниці у виживанні до виписки між групами лікування не спостерігалося, хоча собаки, яким проводили TPE, були уражені тяжче, ніж у контрольній групі.101 Собаки в групі TPE перебували в стаціонарі довше та зазнавали вищих витрат. У серії клінічних випадків 4 собаки з pITP, яким проводили трансфузію та які мали NR до лікування протягом >4 днів, пройшли 3 послідовні сеанси центрифужного TPE.102 Три собаки вижили до виписки; час до досягнення кількості тромбоцитів ^≥40 000 мкл становив 1 день, 5 днів і 6 днів. Одну собаку евтаназували через стійку тромбоцитопенію та залежність від трансфузій.

Коти:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи впливає TPE на орієнтовані на пацієнта результати в котів із pITP.
b. Терапевтичний плазмаферез не рекомендований котам із pITP.

Рівень доказовості: відсутній. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 38/40 Delphi Round 2.

Резюме доказів:

Досліджень, які оцінювали б TPE у котів з імуноопосередкованими гематологічними розладами, виявлено не було.

У собак і котів з ІТП, які отримують лікування (P), чи покращує будь-які результати (O) застосування антитромботичного препарату (I) порівняно з відсутністю антитромботичного лікування (C)?

a. Наявні дані щодо ризику тромбозу в собак, які отримують лікування з приводу ITP, є суперечливими; відповідних досліджень у котів не виявлено.
b. У собак або котів з ITP застосування антитромботичних препаратів загалом не показане, але використання антитромботиків може бути розглянуте за специфічних обставин, коли пацієнт має низький ризик кровотечі, а наявні супутні захворювання схиляють до тромбозу.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 17/17, 3-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Досліджень, які б відповідали на питання PICO, не виявлено. У двох дослідженнях було виявлено тромбоз у собак з ITP, які отримували імуносупресивні дози преднізону,47,103 тоді як у 3 — ні.16,21,53 В 1 дослідженні венозний тромбоз було задокументовано у 2/73 собак з ITP.47 Обидві події сталися під час гострого лікування протягом 2 тижнів після виписки з лікарні. Ще чотири собаки в дослідженні загинули внаслідок гострого респіраторного дистрес-синдрому; диференційні діагнози включали легеневу кровотечу, легеневу тромбоемболію або гостре ушкодження легень. Додатково у 5 собак розвинулася неврологічна дисфункція, яка могла бути наслідком внутрішньочерепної кровотечі або тромбозу. Подальше дослідження із застосуванням тромбоеластографії (TEG) для оцінки собак з ITP припустило транзиторний гіперкоагуляційний стан у міру нормалізації кількості тромбоцитів, але клінічного тромбозу виявлено не було.46 Потенційні механізми протромботичного стану в цих пацієнтів включають вивільнення реактивних незрілих (ретикульованих) тромбоцитів та запалення, пов'язане з госпіталізацією і трансфузією. Супутнє застосування глюкокортикоїдів також може призводити до гіперкоагуляційного стану.104-106 Клінічна значущість або відповідний ризик тромбозу при гіперкоагуляційних кривих TEG невідомі. Один кіт із серії клінічних випадків 5 котів з pITP був підданий евтаназії під час госпіталізації з клінічними ознаками гострого респіраторного дистрес-синдрому.58 Легеневу тромбоемболію було запідозрено, але не підтверджено. Немає даних, на яких можна було б ґрунтувати рекомендації щодо застосування антитромботичних засобів у контексті ITP. Якщо присутні супутні захворювання, які є визнаними факторами ризику тромбозу,107,108 тромбопрофілактику можна розглянути у собак з ITP, коли кількість тромбоцитів починає відновлюватися і пацієнт більше не перебуває в зоні ризику спонтанної кровотечі.109

1. У собак і котів з ІТП, які отримують лікування (P), чи погіршує будь-які наслідки (O) розвиток відхилень у коагуляційних тестах (не лише тромбоцитопенії; I) порівняно з нормальними результатами коагуляційних тестів (C)?
a. У собак і котів з ІТП, які отримують лікування, немає досліджень, які оцінюють вплив розвитку відхилень у коагуляційних тестах на додаток до тромбоцитопенії на наслідки для пацієнтів.
b. Рутинне вимірювання тестів згортання (таких як протромбіновий час і активований частковий тромбопластиновий час) не показане у собак і котів з ІТП, які отримують лікування.
- i. Час згортання можна вимірювати у собак і котів, які мають кровотечу в порожнини тіла (нетипову для ІТП) або у яких розвивається кровотеча після покращення кількості тромбоцитів.
- ii. Час згортання слід вимірювати як частину діагностики ІТП, щоб виключити інші причини тромбоцитопенії (див. Консенсусну заяву щодо діагностики ІТП у собак і котів).12

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 17/17, 3-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Не було виявлено жодних досліджень із подальшим моніторингом коагуляційних тестів після встановлення початкового діагнозу. У невеликому проспективному обсерваційному дослідженні гіперкоагуляцію було виявлено за допомогою TEG,46, проте тромбоз не було виявлено в жодного собаки. Таким чином, наявні докази свідчать, що порушення коагуляції є нечастими в пацієнтів із діагнозом ITP, які отримують лікування. Загалом, розвиток коагулопатії, як очікується, погіршує результат, але конкретні ризики для собак або котів з ITP залишаються невідомими.

У собак і котів із pITP (P), чи пов'язане застосування інгібіторів протонної помпи, сукральфату або інших гастропротекторів (I) порівняно з відсутністю лікування гастропротекторами (C) з різними первинними або вторинними наслідками чи меншими ознаками ерозії або виразки шлунка чи шлунково-кишкової кровотечі (O)?

Собаки:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи впливає застосування інгібіторів протонної помпи, сукральфату або інших гастропротекторів на орієнтовані на пацієнта результати в собак із pITP.

b. Ми рекомендуємо, щоб у собак із pITP розглядалося застосування гастропротекторів за наявності спостережуваної або підозрюваної мелани.
- i. Ця рекомендація ґрунтується на припущенні, що, хоча шлунково-кишкова кровотеча може виникати без втрати цілісності слизової оболонки у собак із тромбоцитопенією, неможливо з певністю виключити можливість шлунково-кишкової виразки, особливо на тлі лікування глюкокортикоїдами.
- ii. Конкретні рекомендації щодо препаратів-гастропротекторів та їхніх дозувань наведено в Консенсусній заяві ACVIM 2018 щодо підтримки раціонального застосування шлунково-кишкових протекторів у собак і котів.110

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 36/40, 2-й раунд Delphi. Кілька оцінювачів доказовості не погодилися, зазначивши, що доказів ефективності гастропротекторів у пацієнтів із pITP недостатньо для обґрунтування їх застосування, і що сукральфат, якщо його давати одночасно з іншими препаратами, може пригнічувати всмоктування основних ліків для лікування ITP. У людей інгібітори протонної помпи асоціювалися зі зниженням шлунково-кишкового всмоктування мікофенолату.111 Невідомо, чи може цей ефект також виникати в собак і котів.

Резюме доказів:

Мелена є поширеною у собак з ІТП,15,38,47 підвищує потребу в переливанні крові,112 та асоціюється з невиживанням.47 Мелена не обов'язково вказує на порушення цілісності слизової оболонки ШКТ у тварин з ІТП, оскільки шлунково-кишкова кровотеча може виникати попри інтактну слизову оболонку у тварин з тромбоцитопенією. Гастропротектори часто призначають собакам з ІТП,1,21,113,114 але докази ефективності обмежені. Було виявлено одне ретроспективне когортне дослідження, яке стосувалося питання PICO.47 З 73 включених собак 62 (85%) отримували гастропротектор, але зв'язку з виживанням до виписки не спостерігалося. Однак лікування не було стандартизованим, і дослідження не було розроблене для відповіді на питання PICO. Інше ретроспективне дослідження собак з поєднаною ІМГА та тромбоцитопенією також не виявило зв'язку застосування гастропротекторів з результатом, але знову ж таки дизайн дослідження був обмежувальним.115 Не було виявлено досліджень, які оцінювали б вплив гастропротекторів на шлунково-кишкову кровотечу, ерозію або виразкування у собак з ІТП. Одне дослідження, доступне лише у формі тез, не виявило користі гастропротекторів у собак, яких лікували імуносупресивними дозами глюкокортикоїдів.116 Крім того, навіть двічі на добу внутрішньовенне лікування інгібітором протонної помпи навряд чи забезпечить тривале підтримання внутрішньошлункового pH >6, що дозволило б оптимальну агрегацію тромбоцитів.117,118 Існують суперечливі дані щодо ризику виразкування ШКТ у собак, які отримують глюкокортикоїди. 119-122 Мета-аналізи в гуманній медицині загалом погоджуються, що ризик шлунково-кишкової кровотечі, пов'язаний із застосуванням глюкокортикоїдів, є низьким у амбулаторних пацієнтів, які одночасно не отримують НПЗЗ, але глюкокортикоїди можуть підвищувати ризик шлунково-кишкової кровотечі у госпіталізованих пацієнтів.123

Коти:

a. Наразі немає доступних досліджень, які б підтверджували або спростовували твердження, що застосування гастропротекторів покращує результат у котів із pITP.

b. Ми припускаємо, що в котів із pITP застосування гастропротекторів слід розглядати за наявності спостережуваної або підозрюваної мелани.

Рівень доказовості: відсутній. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 37/40, 2-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Дані щодо застосування гастропротекторів у котів з ІТП обмежуються єдиною серією клінічних випадків, що унеможливлює оцінку ефективності. 58 Хоча лікування глюкокортикоїдами може бути фактором ризику шлунково-кишкової перфорації у котів із супутніми захворюваннями, невідомо, як цей ризик проявляється у котів з ІТП.124 Інгібітори протонної помпи навряд чи підвищують внутрішньошлунковий pH до рівня, за якого агрегація тромбоцитів може легко відбуватися.125

Не-PICO 11: Чи є обґрунтування для застосування пробіотиків у лікуванні собак і котів із pITP?

Рутинне призначення пробіотиків тваринам з ІТП наразі не рекомендується, оскільки наше розуміння ролі мікробіому в патогенезі захворювання перебуває на початковому етапі. Дані досліджень на людях свідчать про роль дисбіозу в розвитку ІТП,126,127, причому в 1 дослідженні було виявлено зв'язок між змінами мікробіому та відповіддю на лікування.128 Повідомлялося, що такі препарати, як вінкристин, спричиняють дисбіоз.129 Було описано один випадок трансплантації фекальної мікробіоти для лікування ІТП у людини, і наразі триває клінічне дослідження з оцінки ефективності пробіотиків у пацієнтів з ІТП.130 В одному дослідженні було встановлено, що у собак з ІТП наявні зміни шлунково-кишкового мікробіому, зокрема збагачення потенційних патогенів (Clostridium septicum та Escherichia coli).131 Пробіотики можна розглядати у тварин із шлунково-кишковими ознаками, особливо якщо вони є наслідком лікування.

17. У собак і котів із pITP (P), чи пов'язана вакцинація після встановлення діагнозу ITP (I) порівняно з відсутністю вакцинації (C) з вищою частотою рецидиву ITP (O)?

a. Існує дуже обмежена кількість даних у собак і жодних даних у котів щодо зв'язку між вакцинацією та рецидивом захворювання на ІТП.
b. Для собак і котів, які одужали від імуноопосередкованого захворювання, пов'язаного з вакцинацією, ми рекомендуємо зважити міркування громадського здоров'я та ризик контакту із збудником захворювання проти невідомої та ймовірно дуже малої ймовірності рецидиву імуноопосередкованого захворювання, або ж ревакцинації можна уникнути шляхом моніторингу титрів. Як альтернатива, котів можна утримувати в приміщенні в середовищі, де вакцинація може бути не потрібною.
c. Незрозуміло, чи потрібен такий самий ступінь обережності для собак або котів з ІТП, яка спочатку не була пов'язана з вакцинацією.
d. Рекомендації слід індивідуалізувати для собак і котів, враховуючи історію вакцинації, фактори способу життя, лікування (наприклад, імуносупресивні препарати) та потенційні наслідки відмови від вакцинації.

Рівень доказовості: відсутній. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 38/40, 2-й раунд за методом Дельфі.

Резюме доказів:

Асоційована з вакцинацією імунна тромбоцитопенія (ITP) рідко трапляється в собак, але може виникати, і докази зв'язку вакцинації з ITP у собак обмежені, причому єдине невелике дослідження продемонструвало відсутність такого зв'язку.12,22 Є дуже обмежені дані щодо зв'язку вакцинації з рецидивом первинної імунної тромбоцитопенії (pITP) у собак або котів. Одне дослідження (доступне лише у формі тез) оцінювало зв'язок між вакцинацією та ризиком рецидиву в собак із pITP.132 Дослідження включало 21 собаку з pITP, яких успішно поступово відлучили від усіх імуносупресивних препаратів, причому 12 з них отримали щонайменше 1 вакцинацію ^≥1 місяць після припинення імуносупресивних препаратів; у жодного з них не сталося рецидиву ITP.

Настанови Всесвітньої асоціації ветеринарів дрібних тварин133 свідчать, що основну ревакцинацію можна уникнути в собак, які одужали від імуноопосередкованого захворювання, шляхом моніторингу титрів. Неосновні вакцини слід обирати після зважування ризику експозиції до захворювання проти ризику рецидиву імуноопосередкованого захворювання.133 Для тварин у стані ремісії може бути обґрунтованим вакцинувати лише проти небезпечних для життя станів (наприклад, лептоспірозу) та проти захворювань, щодо яких існує законодавча вимога (наприклад, сказу). Настанови Американського товариства гематології 2019 року рекомендують оцінювати титри вакцин у дітей із підозрою на пов'язану з вакцинацією ІТП для допомоги в ухваленні рішення щодо повторної вакцинації. Якщо захисні титри наявні, повторна вакцинація не потрібна, тоді як у дітей із недостатніми титрами рекомендується реімунізація.67

Не-PICO 12: У собак і котів з pITP, які рекомендації слід надавати щодо вакцинації тварин після лікування?

У собак і котів із pITP ризик вакцинації слід оцінювати індивідуально, враховуючи ризик контакту зі збудниками інфекційних хвороб, місцеве законодавство, а щодо сказу — наслідки недотримання місцевих законів у разі контакту. Визначення титрів до вірусу чуми м'ясоїдних, аденовірусу собак, парвовірусу собак і вірусу панлейкопенії котів як сурогатних маркерів захисту можна розглянути відповідно до настанов з вакцинації Американської асоціації лікарень для тварин.134 Рекомендовано вводити лише 1 вакцину за візит і лише після відміни імуносупресивних препаратів або обмеження дозування глюкокортикоїдів до протизапальних (наприклад, преднізон 0,5 мг/кг кожні 24 год), якщо відміна глюкокортикоїдів не передбачається. Слід розглянути вимірювання кількості тромбоцитів через 2 та 5 тижнів після вакцинації.

У собак і котів із pITP (P), чи покращує лікування будь-яким трансфузійним продуктом, що містить тромбоцити (I), порівняно з відсутністю продуктів, що містять тромбоцити (C), будь-які результати (O)?

У собак:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи впливає трансфузія продуктів, що містять тромбоцити, на результати, орієнтовані на пацієнта, у собак із pITP.
b. У собак із pITP рутинна трансфузія продуктів, що містять тромбоцити, не рекомендована.
c. Ми пропонуємо, щоб у собак із pITP трансфузію продуктів, що містять тромбоцити, розглядали за наявності ознак тяжкої або небезпечної для життя кровотечі.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 13/13, 1-й раунд за методом Дельфі.

Резюме доказів:

Було ідентифіковано одне ретроспективне дослідження «випадок-контроль», яке безпосередньо відповідало на питання PICO.135 У цьому дослідженні описано 43 собак, які отримували кріоконсервований тромбоцитарний продукт при тромбоцитопенічній кровотечі, та 43 контрольні собаки, які не отримували трансфузійного продукту, що містить тромбоцити. Дослідження включало собак з імовірним pITP і продемонструвало, що трансфузії кріоконсервованих тромбоцитів можуть підвищити кількість тромбоцитів у реципієнта. Впливу на клінічну кровотечу або виживаність не було. Примітно, що собаки, яким проводили трансфузію, мали тяжчий перебіг захворювання, що ускладнювало оцінку зв'язку між втручанням та орієнтованими на пацієнта результатами. Немає жодних вказівок з цього дослідження або з літератури на те, що рутинна трансфузія тромбоцитів є необхідною для лікування ITP. Виробництво тромбоцитарних трансфузійних продуктів є складним і дорогим,136-138 і за відсутності чітких доказів ефективності та з огляду на потенціал алогенних трансфузійних реакцій,136,139 рутинна трансфузія тромбоцитів у собак з ITP не рекомендується.

Було проаналізовано шість додаткових проспективних досліджень, які описують застосування продуктів для трансфузії тромбоцитів у собак, але в жодному з них не описано собак з ITP.136,140-144 У цих дослідженнях повідомлялося про трансфузію свіжих концентратів тромбоцитів,136,140-142 кріоконсервованих продуктів тромбоцитів143 або ліофілізованих продуктів тромбоцитів144 при неімунних захворюваннях, зокрема при радіаційно-індукованій панцитопенії,140-143 моделях аортокоронарного шунтування144 та трансплантації кісткового мозку.136 Ці 6 досліджень свідчать, що трансфузія продуктів тромбоцитів є безпечною, підвищує кількість тромбоцитів і зменшує клінічну кровотечу в собак з не-ITP. Хоча ці дослідження не стосуються ITP, вони дають підстави вважати, що трансфузія тромбоцитів у собак з клінічною кровотечею внаслідок ITP є обґрунтованим варіантом лікування. Було проаналізовано одне ретроспективне дослідження 149 собак, зокрема 39 (26%) з імовірним pITP, які отримували свіжі концентрати тромбоцитів.145 Дизайн дослідження не дозволяв оцінити вплив трансфузії тромбоцитів на результат. У цьому дослідженні порівнювали кількість тромбоцитів до та після трансфузії й спостерігали значне підвищення кількості тромбоцитів після трансфузії в собак з pITP. Медіанна зміна кількості тромбоцитів становила 2000 тромбоцитів/мкл (діапазон, 5000 до ⁺75 000). Це свідчить про те, що концентрати тромбоцитів, якщо вони доступні, є обґрунтованим вибором для лікування собак з pITP і в деяких випадках зумовлюють значуще підвищення кількості тромбоцитів, яке може врятувати життя. Однак у середньому приріст кількості тромбоцитів після трансфузії є мінімальним. Ці дані підтверджують думку, що трансфузійне лікування собак з pITP є лише допоміжною терапевтичною стратегією.

Коти:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи впливає трансфузія продуктів, що містять тромбоцити, на результати, орієнтовані на пацієнта, у котів із pITP.
b. У котів із pITP рутинна трансфузія продуктів, що містять тромбоцити, не рекомендована.
c. Ми пропонуємо, щоб у котів із pITP трансфузію продуктів, що містять тромбоцити, розглядали лише за наявності ознак тяжкої або небезпечної для життя кровотечі.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 13/13, 1-й раунд за методом Дельфі.

Резюме доказів:

Досліджень, які б безпосередньо відповідали на питання PICO, не виявлено. В одному дослідженні описано введення свіжих концентратів тромбоцитів котів для корекції подовженого часу кровотечі зі слизової оболонки ротової порожнини в котів із синдромом Чедіака-Хігасі,146 — порушенням депо тромбоцитів, яке унеможливлює вивільнення аденозиндифосфату та серотоніну з тромбоцитів.147-149 Трансфузія до рівня тромбоцитів 40-60 000/мкл нормалізувала час кровотечі зі слизової оболонки ротової порожнини, який знову подовжувався в міру елімінації перелитих тромбоцитів, що вказує на гемостатичну здатність перелитих тромбоцитів котів. З цього дослідження не можна зробити висновок, що трансфузія тромбоцитів котів котам з ІТП контролювала б кровотечу або покращувала результати лікування пацієнтів, але воно справді дає підстави припускати, що трансфузію тромбоцитів котів можна розглядати в котів з ІТП, які мають клінічну кровотечу. Різні серії клінічних випадків та описи випадків описують трансфузію цільної крові котів котам з ІТП, зазвичай для лікування анемії, потенційно в поєднанні з тромбоцитопенією та клінічною кровотечею.35,48,58,150-152 Котам, яким проводили трансфузію, могли переливати життєздатні, гемостатичні тромбоцити в складі цієї цільної крові, але вплив такого лікування на результат визначити неможливо. З досліджень на інших видах припускають, що свіжа цільна кров містить функціональні тромбоцити, але в котів про це не повідомлялося.

У собак і котів із pITP (P), чи покращує лікування 1 препаратом, що містить тромбоцити (I), порівняно з будь-якими іншими препаратами, що містять тромбоцити (C), будь-які результати (O)?

Собаки:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи є якийсь продукт, що містить тромбоцити, кращим за інший для лікування собак із pITP.
b. Ми пропонуємо, щоб при визначенні того, який продукт, що містить тромбоцити, використовувати в собак із pITP, враховувати такі фактори, як доступність, безпечність, об'єм продукту та кількість тромбоцитарних частинок.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 13/13, 1-й раунд за методом Дельфі.

Резюме доказів:

Було виявлено два багатоцентрові клінічні дослідження, які безпосередньо відповідали на питання PICO.114,153 У більшості, але не в усіх собак у цих дослідженнях була ймовірна pITP, проте ретельні діагностичні обстеження не проводилися, і результати в собак із pITP окремо не порівнювалися. Обидва дослідження порівнювали орієнтовані на пацієнта результати між втручаннями, але обидва мали недостатню статистичну потужність для виявлення відмінностей у виживаності. У 1-му дослідженні собак із тромбоцитопенічною кровотечею рандомізовано розподілили для отримання або свіжих концентратів тромбоцитів собак, або ліофілізованих тромбоцитів собак, стабілізованих формальдегідом.153 Показники результатів включали оцінки кровотечі, потреби в трансфузії, тривалість госпіталізації, виживаність до виписки та виживаність до 28 днів після включення в дослідження. Це дослідження підтвердило здійсненність і безпечність трансфузії обох продуктів у клінічних пацієнтів, але жодних відмінностей у будь-якому показнику результатів між групами виявлено не було. 2-ге дослідження було дослідженням не меншої ефективності, яке порівнювало кріоконсервовані тромбоцити собак, стабілізовані диметилсульфоксидом (DMSO), з ліофілізованими тромбоцитами собак, стабілізованими трегалозою, для лікування кровотечі в собак із тромбоцитопенією.114 Суворіші критерії включення в дослідження могли б підвищити специфічність щодо ITP, але розширені діагностичні дослідження не проводилися повсюдно. Показники результатів включали зміну оцінки кровотечі від передтрансфузійного до післятрансфузійного періоду, кількість тромбоцитів і гематокрит, потребу в додатковій трансфузії еритроцитів (RBC) та смертність від усіх причин. Загалом, ліофілізовані тромбоцити були не менш ефективними, ніж контрольний продукт кріоконсервованих тромбоцитів, стабілізованих DMSO, за всіма первинними показниками результатів. Ліофілізовані тромбоцити були кращими за зміною гематокриту через 1 годину після трансфузії, але цей ефект зникав до 24 годин, і його клінічна значущість сумнівна. Узяті разом, ці дослідження свідчать, що жоден із 4 протестованих продуктів тромбоцитів собак не є кращим, і тому будь-який із них можна обґрунтовано використовувати для лікування тромбоцитопенічної кровотечі в собак із ITP. Вибір продукту тромбоцитів може визначатися доступністю, безпечністю, об'ємом продукту та кількістю тромбоцитарних частинок.

Коти:

a. Не було доступних доказів, щоб визначити, чи будь-який продукт, що містить тромбоцити, є кращим за інший для лікування котів із pITP.
b. Ми пропонуємо, щоб при визначенні, який продукт, що містить тромбоцити, використовувати в котів із pITP, враховувати такі фактори, як доступність, безпечність, об'єм продукту та кількість тромбоцитарних частинок.

Рівень доказовості: відсутній. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 13/13, 1-й раунд Delphi.

Резюме доказів:

Досліджень, які б відповідали на запитання PICO, не виявлено. Дослідження у котів із синдромом Чедіака-Хігасі (PICO 18),146 припускало, що концентрати тромбоцитів є гемостатично активними, але доступність концентратів тромбоцитів для котів обмежена. Свіжа цільна кров може бути єдиним широкодоступним продуктом, що містить тромбоцити, для котів, але ефективність невідома.

У собак і котів із pITP (P), чи покращує лікування будь-яким препаратом для трансфузії, що містить еритроцити (I), порівняно з відсутністю препаратів, що містять еритроцити (C), будь-які результати (O)?

Собаки:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи впливає трансфузія будь-якого продукту, що містить еритроцити (RBC), на орієнтовані на пацієнта результати в собак із первинною імунною тромбоцитопенією (pITP).
b. Ми пропонуємо, щоб у собак із pITP розглядалося застосування трансфузійних продуктів, що містять еритроцити (RBC), для лікування клінічно значущої анемії або геморагічної гіповолемії.
c. Ми пропонуємо, щоб при визначенні, який продукт, що містить еритроцити (RBC), використовувати в собак із pITP, враховувалися такі чинники, як доступність, безпечність, об'єм продукту та наявність тромбоцитів.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 13/13, 1-й раунд за методом Дельфі.

Резюме доказів:

Досліджень, які б безпосередньо відповідали на питання PICO, виявлено не було, ймовірно, через широку доступність препаратів крові для собак та етичні міркування щодо лікування собак із симптоматичною анемією або геморагічною гіповолемією без трансфузії. Дослідження, що описували застосування розчину для перенесення кисню на основі гемоглобіну, були виключені. Було проаналізовано шість досліджень: 5 були ретроспективними серіями випадків,1,47,112,115,154 і 1 було проспективним поздовжнім когортним дослідженням.155 Жодне з цих досліджень не порівнювало цільну кров із пакетованими еритроцитами (packed RBCs), і використання окремих продуктів, вочевидь, відображало доступність та переваги клініцистів. У 2 дослідженнях, зосереджених на ймовірних випадках ІТП,1,47 трансфузії еритроцитів (RBC) були проведені у 17% (10/58) випадків1 та 36% (26/73) випадків.47 Вплив трансфузії на результат не оцінювався в жодному з досліджень. В 1 дослідженні 6/10 собак, які отримали трансфузії еритроцитів (RBC), не вижили до виписки,1 тоді як загальний показник виживаності в іншому дослідженні становив 84% (61/73). Хоча вплив трансфузії на виживаність не оцінювався, 26/73 собак отримали трансфузії, з яких 14 отримали множинні трансфузії.47

У дослідженні 86 собак з інфекцією Babesia rossi та ймовірним вторинним імуноопосередкованим тромбоцитопенічним синдромом (sITP) 32 собакам було проведено трансфузію, а 54 — ні. Різниці в результатах між цими двома групами не виявлено, хоча лише 4/86 пацієнтів загинули.155 У серії клінічних випадків 12 собак з імуноопосередкованою гемолітичною анемією (IMHA) та тяжкою тромбоцитопенією (<15 000/μL) трансфузію еритроцитарної маси (RBC) було проведено у 8/12 випадках.115 Різниці в частоті виживання між собаками, яким проводили трансфузію, та тими, кому її не проводили, не виявлено, але цінність цього аналізу сумнівна, оскільки загальне виживання до виписки становило 75% (9/12), і лише 4 випадки не отримували еритроцитарної маси. Примітно, що в дослідженні собак із шлунково-кишковою кровотечею 16/55 собак мали ймовірний імуноопосередкований тромбоцитопенічний синдром (ITP),112 і цим собакам знадобилося значно більше трансфузій еритроцитарної маси, ніж тим, у кого шлунково-кишкова кровотеча була зумовлена іншими причинами.

Переливання продуктів, що містять еритроцити (RBC), є поширеним у собак з ІТП і, ймовірно, виконується для лікування анемії, гіповолемії, а в деяких випадках — для супутнього введення тромбоцитів. Також може існувати певна додаткова гемостатична користь, пов'язана з введенням еритроцитів (RBC) у пацієнтів з анемією,156 але ця можливість не є показанням для переливання еритроцитів (RBC). Загальновизнано, що переливання еритроцитів (RBC) необхідне для лікування симптоматичної анемії та клінічно значущої кровотечі у собак з ІТП.157,158 Коли розглядається переливання еритроцитів (RBC), слід враховувати такі фактори, як доступність продукту та вік,159 група крові реципієнта,160,161 попередня історія переливань,162-164 потенціал трансфузійно-пов'язаних побічних ефектів,165-167 та наявність тромбоцитів у продукті168,169.

Коти:

a. Недостатньо доказів, щоб визначити, чи впливає трансфузія будь-якого продукту, що містить еритроцити (RBC), на орієнтовані на пацієнта результати в котів із первинною імунною тромбоцитопенією (pITP).
b. Ми пропонуємо, щоб у котів із первинною імунною тромбоцитопенією (pITP) розглядалося застосування трансфузійних продуктів, що містять еритроцити (RBC), для лікування клінічно значущої анемії або геморагічної гіповолемії.

в. Ми пропонуємо, щоб при визначенні, який препарат, що містить еритроцити (RBC), використовувати в котів із pITP, враховувати такі чинники, як доступність, безпечність, об'єм препарату та наявність тромбоцитів.

Рівень доказовості: низький. Сила рекомендації: слабка. Ступінь консенсусу: 13/13, 1-й раунд за методом Дельфі.

Резюме доказів:

Не було виявлено жодних досліджень, які б безпосередньо відповідали на питання PICO. Було виявлено два ретроспективні (аналіз уже наявних даних) описи серій випадків, у яких повідомлялося про ймовірні випадки pITP (загалом n ⁼ 9) та описувалася трансфузія продуктів, що містять еритроцити (RBC), у підгрупі випадків (загалом n ⁼ 5),37,58 однак вплив трансфузії продуктів, що містять еритроцити, на орієнтовані на пацієнта результати не оцінювався безпосередньо, і не проводилося порівнянь між окремими тваринами чи групами окремих тварин. Загальні показники виживаності в цих дослідженнях становили 3/437 та 4/5.58 В 1 дослідженні було відзначено підвищення гематокриту від передтрансфузійного до післятрансфузійного рівня в 1 кота.37 Окрім малої кількості тварин, включених до цих звітів, потреба в трансфузії еритроцитів на тлі ITP може вказувати на більшу тяжкість або тривалість захворювання, що спотворює оцінки зв'язку між трансфузією та результатом. Як і в собак, трансфузії продуктів, що містять еритроцити, показані для лікування клінічно значущої анемії або геморагічної гіповолемії в котів.170,171 Коли розглядається трансфузія продуктів, що містять еритроцити, слід враховувати такі фактори, як доступність і вік продукту,172 група крові реципієнта,173-175 попередня історія трансфузій,163 потенціал трансфузійно-пов'язаних побічних ефектів,165-167 та наявність тромбоцитів у продукті176.

Не-PICO 13: У собак і котів з pITP, які підтримувальні методи лікування слід застосовувати додатково до трансфузії?

У пацієнтів із pITP, окрім специфічного лікування, ми пропонуємо вжити всіх можливих заходів для мінімізації ятрогенної шкоди та сприяння одужанню. Пацієнтів з ITP слід суворо дотримуватися режиму спокою та маніпулювати ними мінімально, наскільки це необхідно для надання допомоги. Для забезпечення суворого спокою в умовах насиченого клінічного середовища можуть знадобитися анксіолітики. Фізичні навантаження слід обмежити, а їжа має бути м'якою (наприклад, консервована або розмочена, без твердих жувальних іграшок, щоб мінімізувати самотравмування ясен). Слід уникати непотрібних процедур, а всі процедури повинні виконувати досвідчені фахівці з використанням м'якої фіксації (наприклад, за допомогою шлеїв). Усі зразки крові повинні відбирати досвідчені кваліфіковані оператори, уникаючи великих кровоносних судин та тих, що розташовані в місцях, які не піддаються компресії. Лікарські засоби не слід вводити підшкірно (SC) або внутрішньом'язово (IM). Відбір зразків із крихких, васкуляризованих органів (наприклад, печінки, селезінки, цистоцентез сечового міхура) слід проводити лише за необхідності, і в разі потреби таких процедур слід розглянути профілактичну трансфузію тромбоцитів. Носові канюлі та назоезофагеальні або назогастральні трубки слід уникати, якщо вони не є необхідними. Антитромбоцитарні препарати та антикоагулянти слід уникати, поки пацієнти мають тяжку тромбоцитопенію. Якщо дисеміноване внутрішньосудинне згортання виключено, то для лікування небезпечної для життя кровотечі можна розглянути антифібринолітичні препарати (амінокапронова кислота або транексамова кислота). Наявні дані щодо застосування амінокапронової кислоти в собак з ITP свідчать, що антифібринолітики можуть підвищувати міцність згустку, але зв'язок із потребою в трансфузії, тривалістю госпіталізації або виживаністю не було продемонстровано.177 Подібним чином, застосування транексамової кислоти не змінило результатів у невеликому когортному дослідженні, але було пов'язане з підвищеною частотою блювання.178 Визначаючи тривалість госпіталізації, клініцисти повинні враховувати характер, локалізацію та ступінь кровотечі, стабільність гематокриту пацієнта та потребу в трансфузії еритроцитів (RBC), а також тенденцію показників кількості тромбоцитів у пацієнта. Цілком обґрунтовано розглядати можливість амбулаторного ведення тромбоцитопенічних пацієнтів зі стабільним гематокритом.

Не-PICO 14: У собак і котів із pITP, як слід знижувати дозу преднізолону або преднізону, якщо тварини перебувають у ремісії?

Ми пропонуємо знижувати дозу глюкокортикоїдів приблизно на 25% кожні 2-4 тижні за умови стабільної кількості тромбоцитів, підтвердженої безпосередньо перед кожним зниженням дози. Швидше зниження можна проводити на початку, якщо початкова доза висока. Зниження дози також може передбачати зменшення частоти введення. Лікування глюкокортикоїдами зазвичай продовжують протягом кількох місяців, але поступове зниження дози може бути прискорене в окремих пацієнтів з огляду на побічні ефекти глюкокортикоїдів, одночасне застосування інших імуносупресивних препаратів та наявність супутніх захворювань, що спричиняють непереносимість глюкокортикоїдів. Тривалість лікування глюкокортикоїдами може бути подовжена в пацієнтів з історією рецидиву.

Не-PICO 15: У собак і котів із pITP, як слід знижувати дозу імуносупресивних препаратів 2-ї лінії, якщо тварини перебувають у стані ремісії?

Доказів на користь найкращого підходу бракує, і консенсусу досягнуто не було. Деякі співавтори знижують дозування або припиняють глюкокортикоїди перед поступовим зменшенням дози 2-го імуносупресивного препарату, тоді як інші чергують зниження дозувань між імуносупресивними препаратами. Також не було консенсусу щодо поступового зменшення дози порівняно з різким припиненням 2-го імуносупресивного препарату, але більшість членів панелі (5/7) поступово зменшують дозу 2-го імуносупресивного препарату. Будь-який поступовий, виміряний і виважений протокол зниження дозування та припинення препарату вважається прийнятним. Схема поступового зменшення дози може змінюватися в окремих пацієнтів залежно від призначених препаратів, побічних ефектів, супутніх лікарських засобів, наявності супутніх захворювань і відповіді на лікування, але зазвичай знадобиться кілька місяців, щоб поступово зменшити дозу як глюкокортикоїду, так і 2-го імуносупресивного препарату до моменту припинення обох.

Не-PICO 16: Чи відрізняються результати у собак і котів із pITP порівняно з мегакаріоцитарною гіпоплазією або аплазією?

Консенсусу досягнуто не було, але респонденти загалом вважали, що відстрочені відповіді на лікування частіше трапляються в пацієнтів з мегакаріоцитарною гіпоплазією, ніж із pITP. Деякі респонденти припускали, що мегакаріоцитарна гіпоплазія пов'язана з поганим результатом. Наявна література суперечлива, і потрібні подальші дослідження.18,47

Не-PICO 17: У собак і котів із pITP, як слід проводити моніторинг лікування, зокрема щодо побічних ефектів препаратів, а також під час стаціонарного, амбулаторного етапів та фази ремісії?

Ми рекомендуємо проводити моніторинг тварин за допомогою фізикального обстеження та загального аналізу крові (CBC) з частотою, що визначається характеристиками пацієнта та побажаннями власника. Під час фізикального обстеження слід приділяти пильну увагу відхиленням первинного гемостазу (наприклад, мукокутанні петехії, екхімози, ретинальний крововилив, мелена), ознакам вторинної інфекції (наприклад, урологічні симптоми, зміни шкіри) та побічним ефектам, пов'язаним із препаратом (наприклад, шлунково-кишкові симптоми, гепатотоксичність, пригнічення кісткового мозку, кальциноз шкіри, цукровий діабет). Під час контрольних візитів слід ретельно збирати анамнез для виявлення побічних ефектів, пов'язаних із препаратом, або змін клінічного стану.

Стаціонарне спостереження має включати щоденний фізикальний огляд і загальний аналіз крові (CBC) принаймні кожні 2-3 дні, доки кровотеча не припиниться, а кількість тромбоцитів не перевищить 40-50 000/мкл. Інтенсивніше та частіше спостереження показане всім пацієнтам з активною кровотечею, анемією або в разі клінічного погіршення.

Амбулаторно, за кількості тромбоцитів >40-50 000/мкл і відсутності ознак кровотечі частоту моніторингу можна зменшити. Запропонована схема — один раз на 1-2 тижні протягом місяця, потім кожні 2-4 тижні до досягнення стійкої ремісії. Під час поступового зниження дози лікування фізикальне обстеження, загальний аналіз крові (CBC) та мазок крові мають безпосередньо передувати будь-якому зменшенню дози й супроводжуватися запланованою повторною оцінкою, зазвичай протягом 1-3 тижнів. Залежно від застосовуваних імуносупресивних препаратів, протягом усього лікування слід розглядати визначення біохімічних показників сироватки принаймні щомісяця для моніторингу потенційних небажаних ефектів препаратів, таких як вплив на функцію печінки або нирок. Рутинний аналіз сечі слід виконувати за наявності занепокоєння щодо функції нирок. Бактеріологічний посів сечі та тестування на чутливість слід проводити за потреби згідно з раніше опублікованими настановами.179

Non-PICO 18: У собак і котів з pITP, який моніторинг рекомендовано для тварин у стані ремісії, які не отримують медикаментозного лікування?

Ми рекомендуємо пацієнтам у стані ремісії проходити моніторинг щомісяця шляхом збору анамнезу, фізикального обстеження та загального аналізу крові (CBC) протягом 3 місяців, з подальшим поступовим збільшенням інтервалу між обстеженнями. Кількість тромбоцитів слід вимірювати перед будь-якою процедурою або вакцинацією. Власники повинні уважно спостерігати за своїми тваринами щодо ознак рецидиву.

Не-PICO 19: У собак і котів із pITP, яка роль вимірювання поверхнево-асоційованих імуноглобулінів тромбоцитів або мегакаріоцитів у моніторингу лікування?

Наразі ми не рекомендуємо моніторинг відповіді на лікування на основі аналізів поверхнево-асоційованих імуноглобулінів тромбоцитів або мегакаріоцитів. В одному дослідженні повідомлялося про зв'язок між рецидивом ІТП та повторною появою антитіл,71, однак обмежена доступність аналізів, затримка в отриманні результатів та відсутність стандартизації аналізів унеможливлюють рутинне використання цих аналізів для моніторингу пацієнтів.

4 | ПЕРСПЕКТИВИ НА МАЙБУТНЄ

Брак доступної літератури для відповіді на багато з питань PICO підкреслює потребу в належно спланованих дослідженнях, які безпосередньо відповідають на ці питання. Особливо важливими є проспективні рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) з достатньою статистичною потужністю для визначення доцільності застосування 2-х імуносупресивних препаратів у лікуванні ITP та з'ясування, чи є якийсь 2-й імуносупресивний препарат кращим за будь-який інший. Застосування агоністів рецепторів TPO здійснило революцію в лікуванні ITP у людей, усунувши потребу в 2-х імуносупресивних препаратах у більшості пацієнтів з ITP. Рандомізовані контрольовані дослідження, що оцінюють ефективність роміплостиму в собак і котів, слід вважати пріоритетними. Оптимізація застосування таких втручань, як TPE та спленектомія, у ветеринарних пацієнтів з ITP також вимагатиме проспективних РКД. В ідеалі результати майбутніх досліджень ITP будуть легко порівнюваними завдяки стандартизованому звітуванню про узгоджені діагностичні критерії та показники результатів. З цією метою ми розробили рекомендовані настанови щодо звітування для майбутніх досліджень, що вивчають ITP у собак і котів (Додаткова інформація 8).

Додаткові поточні та новітні методи лікування пацієнтів з ІТП серед людей можуть у майбутньому відігравати певну роль у лікуванні собак і котів з ІТП. Ритуксимаб, химерне анти-CD20 моноклональне антитіло, є стандартним препаратом 2-ї лінії для людей з ІТП.67 На жаль, жодні анти-CD20 антитіла не доступні комерційно для собак чи котів, що унеможливлює цей підхід до лікування у ветеринарних пацієнтів. Слід розглянути розробку анти-CD20 імунотерапій для собак і котів та їх випробування у собак і котів з ІТП. Інгібітори тирозинкінази селезінки, розроблені для пригнічення фагоцитозу макрофагів, є перспективними новітніми терапевтичними засобами для людей з ІТП, які можуть мати потенційне застосування у ветеринарній медицині.180 Ці інгібітори, через пригнічення специфічних шляхів активації тромбоцитів, необхідних для тромбоутворення, але не для гемостазу, можуть мати антитромботичні переваги у фазі відновлення при ІТП.180

Подальші дослідження різноманітного патогенезу ITP в окремих пацієнтів могли б уможливити таргетне лікування ITP. Нещодавно було продемонстровано на моделях мишей та у пацієнтів-людей, що антитіла, націлені на комплекс глікопротеїну Ib^α, іноді активують нейрамінідазу тромбоцитів. Нейрамінідаза десіалілює тромбоцити, що призводить до їхнього передчасного кліренсу печінковим рецептором Ashwell-Morell.181 У цих пацієнтів hIVIg є неефективним, оскільки кліренс тромбоцитів не залежить від макрофагів, але пацієнти можуть відповідати на лікування інгібіторами нейрамінідази, такими як осельтамівір. Потрібні майбутні дослідження, щоб визначити, чи варіюють механізми кліренсу тромбоцитів залежно від антигенної мішені тромбоцитів у собак і котів з ITP. В ідеалі майбутнє лікування ITP буде індивідуалізованим, спираючись на наше розуміння механізмів кліренсу тромбоцитів та предикторів тяжкості захворювання, які ще належить відкрити.

АФІЛІАЦІЇ

¹Кафедра клінічних наук, Коледж ветеринарної медицини, Обернський університет, Оберн, Алабама, США

²Кафедра клінічних наук, Коледж ветеринарної медицини, Корнелльський університет, Ітака, Нью-Йорк, США

Клініка дрібних тварин, Факультет ветеринарної медицини, Вільний університет Берліна, Берлін, Німеччина

⁴Кафедра клінічних наук, Коледж ветеринарної медицини, Університет штату Міссісіпі, Міссісіпі-Стейт, Міссісіпі, США Linda Kidd Veterinary Internal Medicine Consulting, Карлсбад, Каліфорнія, США

6 Школа ветеринарної медицини, Університет штату Луїзіана, Батон-Руж, Луїзіана, США
⁷Кафедра популяційної медицини та діагностичних наук, Коледж ветеринарної медицини, Корнелльський університет, Ітака, Нью-Йорк, США
8 Ветеринарна бібліотека Флауер-Спречер, Коледж ветеринарної медицини, Корнелльський університет, Ітака, Нью-Йорк, США
⁹Кафедра клінічних досліджень, Онтарійський ветеринарний коледж, Університет Гвельфа, Гвельф, Онтаріо, Канада
¹⁰Кафедра внутрішньої медицини, Центр тваринної медицини, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США
¹¹Bluff City Veterinary Specialists, Мемфіс, Теннессі, США
¹²Коледж ветеринарної медицини, Західний університет наук про здоров'я, Помона, Каліфорнія, США
¹³Кафедра медицини та хірургії дрібних тварин, Коледж ветеринарної медицини, Університет Джорджії, Афіни, Джорджія, США ¹⁴Кафедра клінічних наук та передової медицини, Школа ветеринарної медицини, Пенсильванський університет, Філадельфія, Пенсильванія, США
¹⁵Кафедра клінічних наук, Школа ветеринарної медицини Каммінгса, Університет Тафтса, Норт-Графтон, Массачусетс, США ¹⁶Кафедра ветеринарних клінічних наук, Коледж ветеринарної медицини, Університет штату Вашингтон, Пуллман, Вашингтон, США
¹⁷Zia Pet Hospital, Ріо-Ранчо, Нью-Мексико, США
¹⁸BluePearl Pet Hospital, Кіркленд, Вашингтон, США
¹⁹Oradell Animal Hospital, Парамус, Нью-Джерсі, США
²⁰Northwest Veterinary Critical Care Services, Ванкувер, Вашингтон, США
²¹Veterinary Apheresis Service UK, Вашингтон, Тайн-енд-Вір, Велика Британія
²²Langford Vets, Бристольський університет, Ленгфорд, Сомерсет, Велика Британія

ПОДЯКА

Ми висловлюємо визнання роботі цільової групи з коморбідності та їхньому внеску в нефокусоване на PICO питання щодо лікування пацієнтів з ІТП та коморбідними станами: Adam J. Birkenheuer, Marnin A. Forman, Andrew S. Hanzlicek, Kathrin F. Langner, Erin Lashnits, Katharine F. Lunn, Kelly M. Makielski, Xavier Roura та Eva Spada. Ми також щиро вдячні Dan Fletcher та співголовам RECOVER за їхній внесок і допомогу в зборі даних та оцінюванні ресурсів.

ЗАЯВА ПРО КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

Dana LeVine отримала відповідне фінансування досліджень від American Kennel Club Canine Health Fund, BodeVet, Morris Animal Foundation та Veterinary & Comparative Clinical Immunology Society (VCCIS), а також гонорари за виступи від ACVIM Forum, ECVIM-CA Congress, ACVIM ACE, CVMA та CanWest, а також є консультантом Cellphire Therapeutics. Robert Goggs отримав відповідне фінансування досліджень від American Kennel Club Canine Health Fund, Aurin Biotech, BodeVet, Morris Animal Foundation та Okava Pharmaceuticals, а також гонорари за виступи від ACVIM Forum, EVECC Congress, IVECCS, PacVet, UnisVet та VCCIS. Barbara Kohn проводила лекції, мала дослідницькі колаборації та виступала консультантом для ветеринарних фармацевтичних і діагностичних компаній. Linda Kidd була ветеринарним польовим спеціалістом Zoetis Diagnostics з серпня 2022 року по липень 2023 року та є Associate Editor журналу Journal of Veterinary Internal Medicine. Oliver A. Garden отримав відповідне фінансування досліджень від Kennel Club (UK) та Okava Pharmaceuticals, а також гонорари за виступи від ACVIM Forum, ECVIM-CA Congress та ACVP/ACSVP Annual Meeting. Він працював консультантом Okava Pharmaceuticals і є президентом VCCIS. Marjory B. Brooks отримала відповідне фінансування досліджень від American Kennel Club та гонорари за виступи від ACVIM Advanced Continuing Education, University of North Carolina Chapel Hill Symposium of Hemostasis та Symposium Товариства токсикологічної патології. Benjamin M. Brainard отримав спонсорство від BodeVet Inc. для досліджень, що аналізують властивості ліофілізованого StablePlate RX або пов'язаних продуктів, і консультував Cellphire, Inc. Anne S. Hale має частку власності в VetStem і раніше працювала на посаді Chief Development Officer.

ДЕКЛАРАЦІЯ ПРО ЗАСТОСУВАННЯ АНТИМІКРОБНИХ ПРЕПАРАТІВ ПОЗА ІНСТРУКЦІЄЮ (OFF-LABEL)

Автори заявляють про відсутність застосування антимікробних препаратів поза інструкцією (off-label).

ІНСТИТУЦІЙНИЙ КОМІТЕТ З ДОГЛЯДУ ТА ВИКОРИСТАННЯ ТВАРИН (IACUC) АБО ІНША ДЕКЛАРАЦІЯ ПРО ЗАТВЕРДЖЕННЯ

Автори заявляють, що схвалення IACUC або іншого органу не вимагалося.

ДЕКЛАРАЦІЯ ПРО СХВАЛЕННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ ЗА УЧАСТЮ ЛЮДЕЙ

Автори заявляють, що схвалення з питань етики досліджень за участю людини для цього дослідження не вимагалося.

ORCID

ЛІТЕРАТУРА

Scuderi MA, Snead E, Mehain S, Waldner C, Epp T. Результат залежно від протоколу лікування у пацієнтів із первинною імуноопосередкованою тромбоцитопенією у собак: 46 випадків (2000-2013). Can Vet J. 2016;57:514-518.

2. Harrington W, Minnich V, Hollingsworth J, Moore C. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. J Lab Clin Med. 1951;38:1-10.
1. Consolini R, Legitimo A, Caparello MC. The centenary of immune thrombocytopenia—part 1: revising nomenclature and pathogenesis. Front Pediatr. 2016;4:4.
1. Peerschke EI, Andemariam B, Yin W, Bussel JB. Complement activation on platelets correlates with a decrease in circulating immature platelets in patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2010;148:638-645.
1. Olsson B, Andersson PO, Jernås M, et al. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med. 2003;9:1123-1124.
1. Zhang F, Chu X, Wang L, et al. Cell-mediated lysis of autologous platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol. 2006;76:427-431.
1. Zufferey A, Kapur R, Semple JW. Pathogenesis and therapeutic mechanisms in immune thrombocytopenia (ITP). J Clin Med. 2017;6:6.
1. Zhao C, Li X, Zhang F, Wang L, Peng J, Hou M. Increased cytotoxic T-lymphocyte-mediated cytotoxicity predominant in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura without platelet autoantibodies. Haematologica. 2008;93:1428-1430.
1. Aledort LM, Hayward CPM, Chen MG, Nichol JL, Bussel J, ITP Study Group. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol. 2004;76:205-213.
1. Grozovsky R, Begonja AJ, Liu K, et al. The Ashwell-Morell receptor regulates hepatic thrombopoietin production via JAK2-STAT3 signaling. Nat Med. 2015;21:47-54.
1. Makielski KM, Brooks MB, Wang C, Cullen JN, O'Connor AM, LeVine DN. Development and implementation of a novel immune thrombocytopenia bleeding score for dogs. J Vet Intern Med. 2018; 32:1041-1050.
1. LeVine DN, Kidd L, Garden OA, et al. ACVIM consensus statement on the diagnosis of immune thrombocytopenia in dogs and cats. J Vet Intern Med. 2024. doi:
1. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117:4190-4207.
1. Rozanski EA, Callan MB, Hughes D, Sanders N, Giger U. Comparison of platelet count recovery with use of vincristine and prednisone or prednisone alone for treatment for severe immune-mediated thrombocytopenia in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2002;220:477-481.
1. Balog K, Huang AA, Sum SO, Moore GE, Thompson C, Scott-Moncrieff JC. A prospective randomized clinical trial of vincristine versus human intravenous immunoglobulin for acute adjunctive management of presumptive primary immune-mediated thrombocytopenia in dogs. J Vet Intern Med. 2013;27:536-541.
1. Williams DA, Maggio-Price L. Canine idiopathic thrombocytopenia: clinical observations and long-term follow-up in 54 cases. J Am Vet Med Assoc. 1984;185:660-663.
1. Lewis DC, Meyers KM. Canine idiopathic thrombocytopenic purpura. J Vet Intern Med. 1996;10:207-218.
1. Cooper SA, Huang AA, Raskin RE, Weng HY, Scott-Moncrieff JC. Clinical data, clinicopathologic findings and outcome in dogs with amegakaryocytic thrombocytopenia and primary immune-mediated thrombocytopenia. J Small Anim Pract. 2016;57:142-147.
1. Kohn B, Engelbrecht R, Leibold W, Giger U. Clinical findings, diagnostics and treatment results in primary and secondary immunemediated thrombocytopenia in the dog. Kleintierpraxis. 2000;45: 893-907.
1. Jans HE, Armstrong PJ, Price GS. Therapy of immune mediated thrombocytopenia. A retrospective study of 15 dogs. J Vet Intern Med. 1990;4:4-7.

1. Putsche JC, Kohn B. Первинна імуноопосередкована тромбоцитопенія у 30 собак (1997-2003). J Am Anim Hosp Assoc. 2008;44:250-257.
1. Huang AA, Moore GE, Scott-Moncrieff JC. Ідіопатична імуноопосередкована тромбоцитопенія та нещодавня вакцинація у собак. J Vet Intern Med. 2012;26:142-148.
1. Greene CE, Scoggin J, Thomas JE, Barsanti JA. Vincristine у лікуванні тромбоцитопенії у п'яти собак. J Am Vet Med Assoc. 1982;180:140-143.
1. Wolf AM. Терапія Vincristine при хронічній тромбоцитопенії у собак. Southwest Vet. 1983;35:209-215.
1. Niebauer WG. Випадок автоімунної тромбоцитопенії у собак та її лікування Vincristine. Wien Tierarztl Monatsschr. 1983; 70:170-172.
1. Davis WM. Гаптен-індукована імуноопосередкована тромбоцитопенія у собак. J Am Vet Med Assoc. 1984;184:976-977.
1. Murtaugh RJ, Jacobs RM. Підозрювана імуноопосередкована мегакаріоцитарна гіпоплазія або аплазія у собак. J Am Vet Med Assoc. 1985;186: 1313-1315.
1. Helfand SC, Jain NC, Paul M. Терапія тромбоцитами, навантаженими Vincristine, при ідіопатичній тромбоцитопенії у собак. J Am Vet Med Assoc. 1984; 185:224-226.
1. Park HJ, Kim JW, Song KH, Seo KW. Застосування терапії тромбоцитами, навантаженими Vincristine, у трьох собак з рефрактерною імуноопосередкованою тромбоцитопенією. J Vet Sci. 2015;16:127-130.
1. LaQuaglia KA, Robertson JB, Lunn KF. Нейтропенія у собак, які отримували Vincristine для лікування ймовірної імуноопосередкованої тромбоцитопенії. J Vet Intern Med. 2021;35:226-233.
1. Mackin AJ, Allen DG, Johnston IB. Вплив Vincristine та Prednisone на кількість і функцію тромбоцитів у клінічно здорових собак. Am J Vet Res. 1995;56:100-108.
1. Grau-Bassas ER, Kociba GJ, Couto CG. Vincristine порушує агрегацію тромбоцитів у собак з лімфомою. J Vet Intern Med. 2000;14: 81-85.
1. Campbell O, MacDonald VS, Dickinson RM, Gagnon J. Оцінка впливу Vincristine на кількість тромбоцитів у собак з лімфомою. J Small Anim Pract. 2019;60:734-738.
1. Allen EC, Tarigo JL, LeVine DN, Barber JP, Brainard BM. Кількість і функція тромбоцитів у відповідь на одноразову внутрішньовенну дозу Vincristine. J Vet Intern Med. 2021;35:1754-1762.
1. Garon CL, Scott MA, Selting KA, Cohn LA. Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура у кота. J Am Anim Hosp Assoc. 1999;35: 464-470.
1. Tasker S, Mackin AJ, Day MJ. Первинна імуноопосередкована тромбоцитопенія у кота. J Small Anim Pract. 1999;40:127-131.
1. Bianco D, Armstrong PJ, Washabau RJ. Ймовірна первинна імуноопосередкована тромбоцитопенія у чотирьох котів. J Feline Med Surg. 2008;10: 495-500.
1. Bianco D, Armstrong PJ, Washabau RJ. Проспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження з контролем плацебо людського внутрішньовенного імуноглобуліну для невідкладного лікування ймовірної первинної імуноопосередкованої тромбоцитопенії у собак. J Vet Intern Med. 2009;23:1071-1078.
1. Scott-Moncrieff JC, Reagan WJ. Терапія людським внутрішньовенним імуноглобуліном. Semin Vet Med Surg Small Anim. 1997;12:178-185.
1. Reagan WJ, Scott-Moncrieff C, Christian J, Snyder P, Kelly K, Glickman L. Вплив людського внутрішньовенного імуноглобуліну на моноцити та лімфоцити собак. Am J Vet Res. 1998;59:1568-1574.
1. Bianco D, Armstrong PJ, Washabau RJ. Лікування тяжкої імуноопосередкованої тромбоцитопенії людським внутрішньовенним імуноглобуліном у 5 собак. J Vet Intern Med. 2007;21:694-699.
1. Back FP, Lacerda LA, Ventura FVC. Людський внутрішньовенний імуноглобулін для лікування імуноопосередкованої тромбоцитопенії у собак — клінічний випадок. Acta Vet Bras. 2013;7:535-536.
1. Fathi E, Jamshidi S. Клінічний випадок: подальше спостереження, діагностика, клінічні ознаки, лабораторна оцінка та лікування ідіопатичної

тромбоцитопенія із застосуванням людського внутрішньовенного імуноглобуліну в тер'єра. Iran J Vet Sci Technol. 2014;6:64-70.
1. Koo Y, Yun T, Chae Y, et al. Підозра на гостру гемолітичну анемію, спричинену людським внутрішньовенним імуноглобуліном, у собаки. J Small Anim Pract. 2022;63:482-485.
1. Tsuchiya R, Akutsu Y, Ikegami A, et al. Протромботичні та запальні ефекти внутрішньовенного введення людського імуноглобуліну G у собак. J Vet Intern Med. 2009;23:1164-1169.
1. O'Marra SK, Shaw SP, deLaforcade AM. Дослідження гіперкоагуляції під час лікування імуноопосередкованої тромбоцитопенії: пілотне дослідження. J Vet Emerg Crit Care. 2012;22:126-130.
1. O'Marra SK, deLaforcade AM, Shaw SP. Лікування та предиктори наслідків у собак з імуноопосередкованою тромбоцитопенією. J Am Vet Med Assoc. 2011;238:346-352.
1. Zini E, Hauser B, Meli ML, Glaus TM. Імуноопосередкована еритроїдна та мегакаріоцитарна аплазія в кота. J Am Vet Med Assoc. 2007;230: 1024-1027.
1. Ano H, Fujino M, Katamoto H. Випадок ідіопатичної імуноопосередкованої тромбоцитопенії в кота, ефективно пролікованої циклофосфамідом після спленектомії. J Japan Vet Med Assoc. 2014;67: 269-273.
1. Jain NC, Switzer JW. Автоімунна тромбоцитопенія в собак і котів. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1981;11:421-434.
1. Atkinson M. Імуноопосередкована тромбоцитопенія у спанієля після вакцинації. Vet Times. 2011;41: 10-11.
1. Dircks B, Schuberth HJ, Mischke R. Клінічні та лабораторно діагностовані параметри у 21 собаки з первинною імуноопосередкованою тромбоцитопенією. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2011; 39:17-24.
1. Simpson K, Chapman P, Klag A. Довгострокові наслідки первинної імуноопосередкованої тромбоцитопенії в собак. J Small Anim Pract. 2018;59:674-680.
1. Kovalik M, Taszkun I, Pomorski Z, et al. Оцінка генеричної людської форми циклоспорину в лікуванні атопічного дерматиту в собак з оцінкою in vitro функціональної здатності фагоцитарних клітин. Vet Rec. 2011;168:537.
1. Vargo C, Austel M, Banovic F. Порівняння концентрацій у цільній крові пероральних генеричних людських капсул модифікованого циклоспорину з мікроемульгованими капсулами циклоспорину, схваленими для атопічного дерматиту в собак, після одноразового перорального введення здоровим собакам. Vet Dermatol. 2023;34:156-160.
1. Yau VK, Bianco D. Лікування п'яти гемодинамічно стабільних собак з імуноопосередкованою тромбоцитопенією із застосуванням мікофенолату мофетилу як єдиного препарату. J Small Anim Pract. 2014;55: 330-333.
1. Sri-Jayantha LS, Doornink MT, Urie BK. Підвищений ризик окремих небажаних явищ глюкокортикоїдів у собак з більшою масою тіла. Can Vet J. 2022;63:32-38.
1. Wondratschek C, Weingart C, Kohn B. Первинна імуноопосередкована тромбоцитопенія в котів. J Am Anim Hosp Assoc. 2010;46:12-19.
1. Stein TJ, Pellin M, Steinberg H, Chun R. Лікування дрібноклітинної лімфоми шлунково-кишкового тракту в котів хлорамбуцилом і глюкокортикоїдами. J Am Anim Hosp Assoc. 2010;46:413-417.
1. Lingard AE, Briscoe K, Beatty JA, et al. Низькозлоякісна аліментарна лімфома: клініко-патологічні знахідки та відповідь на лікування у 17 випадках. J Feline Med Surg. 2009;11:692-700.
1. Salavaggione OE, Yang C, Kidd LB, et al. Тіопурин S-метилтрансфераза еритроцитів котів: фармакогенетика тварин-компаньйонів. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308:617-626.
1. Beale KM, Altman D, Clemmons RR, Bolon B. Системний токсикоз, пов'язаний із застосуванням азатіоприну в домашніх котів. Am J Vet Res. 1992;53:1236-1240.
1. Bacek LM, Macintire DK. Лікування первинної імуноопосередкованої гемолітичної анемії мікофенолату мофетилом у двох котів. J Vet Emerg Crit Care. 2011;21:45-49.

1. Slovak JE, Rivera SM, Hwang JK, Court MH, Villarino NF. Фармакокінетика мікофенолової кислоти після внутрішньовенного введення мікофенолату мофетилу здоровим котам. J Vet Intern Med. 2017;31: 1827-1832.
1. Slovak JE, Hwang JK, Rivera SM, Villarino NF. Фармакокінетика мікофенолової кислоти та її вплив на CD4(+) і CD8(+) T-клітини після перорального введення мікофенолату мофетилу здоровим котам. J Vet Intern Med. 2019;33:2020-2028.
1. Bianco D, Hardy RM. Лікування синдрому Еванса людським внутрішньовенним імуноглобуліном та лефлуномідом у собаки з діабетом. J Am Anim Hosp Assoc. 2009;45:147-150.
1. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al. Настанови Американського товариства гематології 2019 року щодо імунної тромбоцитопенії. Blood Adv. 2019;3:3829-3866.
1. Joshi BC, Raplee RG, Powell AL, Hancock F. Автоімунна тромбоцитопенія в кота. J Am Anim Hosp Assoc. 1979;15:585-588.
1. Jordan HL, Grindem CB, Breitschwerdt EB. Тромбоцитопенія в котів: ретроспективне дослідження 41 випадку. J Vet Intern Med. 1993;7: 261-265.
1. Ellis J, Bell R, Barnes DC, Miller R. Поширеність та зв'язок із захворюваннями при тромбоцитопенії в котів: ретроспективне дослідження 194 випадків. J Small Anim Pract. 2018;59:531-538.
1. Shropshire S, Dow S, Lappin M. Виявлення та динаміка антитромбоцитарних антитіл у тромбоцитопенічних собак з ідіопатичною імунною тромбоцитопенією та без неї. J Vet Intern Med. 2020;34: 700-709.
1. Morishita K, Takamura D, Osuga T, Sasaki N, Ohta H, Takiguchi M. Швидке зниження дози преднізолону може спричинити ранній рецидив імуноопосередкованої тромбоцитопенії в собак. J Vet Intern Med. 2018;32:2254.
1. Cummings FO, Rizzo SA. Лікування презумптивної первинної імуноопосередкованої тромбоцитопенії мікофенолатом мофетилу порівняно з циклоспорином у собак. J Small Anim Pract. 2017;58:96-102.
1. High EJ, Olivry T. Поширеність бактеріальних інфекцій під час терапії циклоспорином у собак: критично оцінена тема. Can Vet J. 2020;61:1283-1289.
1. McAtee BB, Cummings KJ, Cook AK, Lidbury JA, Heseltine JC, Willard MD. Опортуністичні інвазивні шкірні грибкові інфекції, пов'язані з введенням циклоспорину собакам з імуноопосередкованими захворюваннями. J Vet Intern Med. 2017;31:1724-1729.
1. Takeuchi H, Okamoto A. Інфекція Helicobacter pylori та хронічна імунна тромбоцитопенія. J Clin Med. 2022;11:11.
1. Abadi U, Yarchovsky-Dolberg O, Ellis MH. Імунна тромбоцитопенія: останні досягнення в патофізіології та лікуванні. Clin Appl Thromb Hemost. 2015;21:397-404.
1. Kuwana M. Імунна тромбоцитопенія, асоційована з Helicobacter pylori: клінічні особливості та патогенетичні механізми. World J Gastroenterol. 2014;20:714-723.
1. Satoh T, Uojima H, Wada N, et al. Впровадження противірусних препаратів прямої дії змінює частоту B-клітин, що продукують антитіла проти GPIIb/IIIa, у пацієнтів з хронічним гепатитом C та тромбоцитопенією. Platelets. 2023;34:2161498.
1. Kelton JG, Keystone J, Moore J, et al. Імуноопосередкована тромбоцитопенія при малярії. J Clin Invest. 1983;71:832-836.
1. Franchini M, Veneri D, Lippi G. Тромбоцитопенія та інфекції. Expert Rev Hematol. 2017;10:99-106.
1. Lerner W, Caruso R, Faig D, Karpatkin S. Лікарськозалежні та лікарськонезалежні антитромбоцитарні антитіла при лікарсько-індукованій імунологічній тромбоцитопенічній пурпурі. Blood. 1985;66:306-311.
1. Goddard A, Leisewitz AL, Kristensen AT, Schoeman JP. Активація тромбоцитів та взаємодія тромбоцитів з лейкоцитами в собак, природно інфікованих Babesia rossi. Vet J. 2015;205:387-392.
1. Bloom JC, Blackmer SA, Bugelski PJ, Sowinski JM, Saunders LZ. Золото-індукована імунна тромбоцитопенія в собаки. Vet Pathol. 1985;22:492-499.

85. Bloom JC, Thiem PA, Sellers TS, Lewis HB, Deldar A. Цефалоспорин-індукована імунна цитопенія у собак: демонстрація IgG, асоційованого з еритроцитами, нейтрофілами та тромбоцитами, після лікування цефазедоном. Am J Hematol. 1988;28:71-78.
1. Sullivan PS, Arrington K, West R, McDonald T. Тромбоцитопенія, асоційована з введенням триметоприму/сульфадіазину у собаки. J Am Vet Med Assoc. 1992;201:1741-1744.
1. Vasilopulos RJ, Mackin A, Lavergne SN, Trepanier LA. Нефротичний синдром, асоційований з введенням сульфадиметоксину/орметоприму у добермана. J Small Anim Pract. 2005;46:232-236.
1. Helfand SC, Couto CG, Madewell BR. Імуноопосередкована тромбоцитопенія, асоційована з солідними пухлинами у собак. J Am Anim Hosp Assoc. 1985;21:787-794.
1. Chirek A, Silaghi C, Pfister K, Kohn B. Гранулоцитарний анаплазмоз у 63 собак: клінічні ознаки, результати лабораторних досліджень, терапія та перебіг захворювання. J Small Anim Pract. 2018;59:112-120.
1. Kohn B, Galke D, Beelitz P, Pfister K. Клінічні особливості гранулоцитарного анаплазмозу у собак у 18 природно інфікованих собак. J Vet Intern Med. 2008;22:1289-1295.
1. Kohn B, Bal G, Chirek A, Rehbein S, Salama A. Лікування 5 собак з імуноопосередкованою тромбоцитопенією із застосуванням роміплостиму. BMC Vet Res. 2016;12:96.
1. Polydoros T, Ioannidi OM, Korsavvidis I, Stefanidis S, Antoniadis T, Mylonakis ME. Роміплостим як додаткове лікування рефрактерної амегакаріоцитарної імунної тромбоцитопенії у собаки. Top Companion Anim Med. 2021;42:100488.
1. Erickson-Miller CL, DeLorme E, Tian SS, et al. Відкриття та характеристика селективного непептидильного агоніста рецептора тромбопоетину. Exp Hematol. 2005;33:85-93.
1. Matsushiro H, Kato H, Tahara T, et al. Молекулярне клонування та функціональна експресія тромбопоетину котів. Vet Immunol Immunopathol. 1998;66:225-236.
1. Feldman BF, Handagama P, Lubberink AA. Спленектомія як додаткова терапія імуноопосередкованої тромбоцитопенії та гемолітичної анемії у собаки. J Am Vet Med Assoc. 1985;187: 617-619.
1. Bestwick JP, Skelly BJ, Swann JW, et al. Спленектомія в лікуванні первинної імуноопосередкованої гемолітичної анемії та первинної імуноопосередкованої тромбоцитопенії у собак. J Vet Intern Med. 2022;36:1267-1280.
1. Hisasue M, Hukunaga D, Akaike K, et al. Випадок ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури у собаки, успішно пролікований внутрішньовенною терапією імуноглобуліном та спленектомією. J Japan Vet Med Assoc. 2008;61: 223-226.
1. Kim SM, Kim GN, Jeong SW, Kim JH. Множинні інфаркти селезінки у собаки з імуноопосередкованою гемолітичною анемією: терапевтичні наслідки. Iran J Vet Res. 2020;21:65-69.
1. Vargo CL, Taylor SM, Haines DM. Імуноопосередкована нейтропенія та тромбоцитопенія у 3 гігантських шнауцерів. Can Vet J. 2007;48: 1159-1163.
1. Akiyoshi M, Hisasue M, Neo S, Akiyoshi M. Імовірний гемофагоцитарний синдром, асоційований з імуноопосередкованою анемією, у двох мініатюрних такс. J Vet Med Sci. 2021;83:689-694.
1. Francey T, Etter M, Schweighauser A. Оцінка мембранного терапевтичного плазмаферезу як додаткового лікування імуноопосередкованих гематологічних розладів у собак. J Vet Intern Med. 2021;35:925-935.
1. Kopecny L, Palm CA, Naylor S, Kirby J, Cowgill LD. Застосування терапевтичного плазмаферезу у собак з імуноопосередкованою тромбоцитопенією. J Vet Intern Med. 2020;34:1576-1581.
1. Dorrestein E, Peda A, Thrall MA, Illanes O. Фатальна тромбоемболія легеневої артерії у дворічного собаки, який отримував тривалу терапію кортикостероїдами. Vet Rec Case Rep. 2019;7:e000701.
1. Flint SK, Abrams-Ogg AC, Kruth SA, Bersenas AM, Wood RD. Незалежні та комбіновані ефекти преднізону та ацетилсаліцилової кислоти

про вплив на показники тромбоеластографії у здорових собак. Am J Vet Res. 2011;72:1325-1332.
1. O'Kell AL, Grant DC, Panciera DL, Troy GC, Weinstein NM. Вплив перорального застосування преднізону з ультранизькою дозою ацетилсаліцилової кислоти або без неї на параметри коагуляції у здорових собак. Am J Vet Res. 2012;73:1569-1576.
1. Romao F, Campos EF, Mattoso CR, Takahira R. Гемостатичний профіль ˜ та ризик тромбоемболії у здорових собак, які отримували преднізон: рандомізоване дослідження (розподіл між групами випадковий) з контролем плацебо (група порівняння отримує препарат без діючої речовини). BMC Vet Res. 2013;9:268.
1. deLaforcade A, Bacek L, Blais MC, Goggs R, Lynch A, Rozanski E. Консенсус щодо раціонального застосування антитромботичних засобів у ветеринарній інтенсивній терапії (CURATIVE): Домен 1 — визначення популяцій групи ризику. J Vet Emerg Crit Care. 2019;29:37-48.
1. deLaforcade A, Bacek L, Blais MC, et al. Оновлення 2022 року Консенсусу щодо раціонального застосування антитромботичних і тромболітичних засобів у ветеринарній інтенсивній терапії (CURATIVE) Домен 1 — визначення популяцій групи ризику. J Vet Emerg Crit Care. 2022;32:289-314.
1. Goggs R, Blais MC, Brainard BM, et al. Настанови Американського коледжу ветеринарної невідкладної та критичної допомоги (ACVECC) щодо раціонального застосування антитромботичних засобів у ветеринарній інтенсивній терапії (CURATIVE): дрібні тварини. J Vet Emerg Crit Care. 2019;29:12-36.
1. Marks SL, Kook PH, Papich MG, Tolbert MK, Willard MD. Консенсусна заява ACVIM: Підтримка раціонального застосування гастроінтестинальних протекторів у собак і котів. J Vet Intern Med. 2018;32:1823-1840.
1. Gabardi S, Olyaei A. Оцінка потенційних взаємодій між похідними мікофенолової кислоти та інгібіторами протонної помпи. Ann Pharmacother. 2012;46:1054-1064.
1. Waldrop JE, Rozanski EA, Freeman LM, Rush JE. Трансфузії еритроцитарної маси у собак із шлунково-кишковою кровотечею: 55 випадків (1999-2001). J Am Anim Hosp Assoc. 2003;39:523-527.
1. Goggs R, Boag AK, Chan DL. Одночасна імуноопосередкована гемолітична анемія та тяжка тромбоцитопенія у 21 собаки. Vet Rec. 2008;163:323-327.
1. Goggs R, Brainard BM, LeVine DN, et al. Ліофілізовані тромбоцити проти кріоконсервованих тромбоцитів для лікування кровотечі у собак із тромбоцитопенією: багатоцентрове рандомізоване клінічне дослідження (розподіл між групами випадковий). J Vet Intern Med. 2020;34:2384-2397.
1. Orcutt ES, Lee JA, Bianco D. Імуноопосередкована гемолітична анемія та тяжка тромбоцитопенія у собак: 12 випадків (2001-2008). J Vet Emerg Crit Care. 2010;20:338-345.
1. Chong SK, Adamantos S. Ефект спільного застосування гастропротекторів у зниженні ризику шлунково-кишкових побічних ефектів у собак, яких лікували імуносупресивними дозами кортикостероїдів. BSAVA Congress Proceedings; 2015:458.
1. Kuhl A, Odunayo A, Price J, et al. Порівняльний аналіз впливу внутрішньовенно введених антисекреторних засобів на pH шлунка у собак. J Vet Intern Med. 2020;34:678-683.
1. Tolbert K, Bissett S, King A, et al. Ефективність перорального фамотидину та 2 формул омепразолу для контролю внутрішньошлункового pH у собак. J Vet Intern Med. 2011;25:47-54.
1. Culbert LA, Marino DJ, Baule RM, VW3rd K. Ускладнення, пов'язані з терапією високими дозами преднізолону натрію сукцинату у собак із неврологічним ушкодженням. J Am Anim Hosp Assoc. 1998;34: 129-134.
1. Boag AK, Otto CM, Drobatz KJ. Ускладнення терапії метилпреднізолону натрію сукцинатом у такс із хірургічно пролікованою хворобою міжхребцевого диска. J Vet Emerg Crit Care. 2001;11:105-110.
1. Swann JW, Szladovits B, Threlfall AJ, et al. Рандомізоване контрольоване дослідження (розподіл між групами випадковий) фракціонованих і нефракціонованих схем преднізолону для собак з імуноопосередкованою гемолітичною анемією. Vet Rec. 2019; 184:771.
1. Whittemore JC, Mooney AP, Price JM, Thomason J. Клінічні, клініко-патологічні та шлунково-кишкові зміни від застосування клопідогрелю, преднізону або їх комбінації у здорових собак: подвійне сліпе рандомізоване дослідження (розподіл між групами випадковий). J Vet Intern Med. 2019;33:2618-2627.

123. Narum S, Westergren T, Klemp M. Кортикостероїди та ризик шлунково-кишкової кровотечі: систематичний огляд і мета-аналіз. BMJ Open. 2014;4:e004587.
1. Bernardin F, Martinez Rivera L, Ragetly G, Gomes E, Hernandez J. Спонтанна шлунково-кишкова перфорація в котів: ретроспективне дослідження 13 випадків. J Feline Med Surg. 2015;17:873-879.
1. Ryan P, Odunayo A, Price J, et al. Порівняльний аналіз впливу перорально введених засобів, що пригнічують кислотність, на pH шлунка в здорових котів. J Vet Intern Med. 2020;34:1879-1885.
1. Zhang X, Gu S, You L, et al. Мікробіом кишечника та метаболом були змінені й тісно пов'язані з кількістю тромбоцитів у дорослих пацієнтів з первинною імунною тромбоцитопенією. Front Microbiol. 2020;11: 1550.
1. Liu C, Cheng L, Ji L, et al. Дисбіоз кишкової мікробіоти відіграє роль у патогенезі пацієнтів з первинною імунною тромбоцитопенією. Thromb Res. 2020;190:11-19.
1. Wang Y, Liu F, Zhang G, et al. Зміни мікробіому кишечника та його зв'язок з резистентністю до кортикостероїдів при імунній тромбоцитопенії. Sci China Life Sci. 2021;64:766-783.
1. Jugan MC, Wouda RM, Higginbotham ML. Попередня оцінка впливу пробіотиків на шлунково-кишкові ознаки в собак з мультицентричною лімфомою, які отримують багатокомпонентну хіміотерапію: рандомізоване дослідження з контролем плацебо. Vet Rec Open. 2021;8:e2.
1. Borody T, Campbell J, Torres M, Nowak A, Leis S. Реверсія ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури [ІТП] за допомогою трансплантації фекальної мікробіоти [ТФМ]: 941. Am J Gastroenterol. 2011;106:S352.
1. Liu PY, Xia D, McGonigle K, et al. Імуноопосередковане гематологічне захворювання в собак пов'язане зі змінами фекальної мікробіоти: пілотне дослідження. Anim Microbiome. 2023;5:46.
1. Ellis J, Ward PM, Foale RD. Оцінка ризику рецидиву імуноопосередкованої тромбоцитопенії в собак після рутинної вакцинації. J Vet Intern Med. 2016;30:1467.
1. Day MJ, Crawford C, Marcondes M, Squires RA. Рекомендації щодо вакцинації для практикуючих лікарів дрібних домашніх тварин Латинської Америки: звіт групи з настанов щодо вакцинації WSAVA. J Small Anim Pract. 2020;61:E1-e35.
1. AAHA. Настанови AAHA щодо вакцинації собак 2022 року. American Animal Hospital Association; 2022.
1. Ng ZY, Stokes JE, Alvarez L, Bartges JW. Трансфузії кріоконсервованого концентрату тромбоцитів у 43 собак: ретроспективне дослідження (2007-2013). J Vet Emerg Crit Care. 2016;26:720-728.
1. Abrams-Ogg AC, Kruth SA, Carter RF, Valli VE, Kamel-Reid S, Dubé ID. Приготування та трансфузія концентратів тромбоцитів собак. Am J Vet Res. 1993;54:635-642.
1. Allyson K, Abrams-Ogg AC, Johnstone IB. Зберігання за кімнатної температури та кріоконсервація концентратів тромбоцитів собак. Am J Vet Res. 1997;58:1338-1347.
1. Callan MB, Appleman EH, Sachais BS. Трансфузії тромбоцитів у собак. J Vet Emerg Crit Care. 2009;19:401-415.
1. Haines JM, Ngwenyama TR, Martin LG, Wardrop KJ. Розробка та впровадження програми гемовігілансу в університетській ветеринарній навчальній лікарні. J Vet Emerg Crit Care. 2022;32:315-321.
1. Brecher G, Cronkite EP. Вплив трансфузій тромбоцитів у собак, панцитопенію в яких спричинили рентгенівським опроміненням. N Y State J Med. 1953;53:544-547.
1. Cronkite EP, Brecher G. Експериментальна терапія геморагічної фази радіаційного синдрому за допомогою трансфузій тромбоцитів. Acta Radiol Suppl. 1954;116:376-380.
1. Cronkite EP, Brecher G, Wilbur KM. Створення та використання колонії собак-донорів крові для експериментальних цілей: I. Трансфузії лейкоцитів і тромбоцитів при радіаційній аплазії кісткового мозку в собак. Mil Surg. 1954;114:359-365.
1. Valeri CR, Feingold H, Melaragno AJ, Vecchione JJ. Кріоконсервація тромбоцитів собак з диметилсульфоксидом: терапевтична ефективність кріоконсервованих тромбоцитів у лікуванні тромбоцитопенічних собак та вплив зберігання тромбоцитів за 80 градусів C. Cryobiology. 1986;23:387-394.

1. Bode AP, Lust RM, Read MS, Fischer TH. Correction of the bleeding time with lyophilized platelet infusions in dogs on cardiopulmonary bypass. Clin Appl Thromb Hemost. 2008;14:38-54.
1. Saint-Pierre LM, Farrell KS, Hopper K, Reagan KL. Retrospective evaluation of fresh platelet concentrate administration in dogs: patient characteristics, outcomes, and transfusion practices in 189 transfusion episodes (2008-2019). J Vet Emerg Crit Care. 2023;33:360-370.
1. Cowles BE, Meyers KM, Wardrop KJ, Menard M, Sylvester D. Prolonged bleeding time of Chediak-Higashi cats corrected by platelet transfusion. Thromb Haemost. 1992;67:708-712.
1. Meyers KM, Seachord CL, Holmsen H, Prieur DJ. Evaluation of the platelet storage pool deficiency in the feline counterpart of the Chediak-Higashi syndrome. Am J Hematol. 1981;11:241-253.
1. Kramer JW, Davis WC, Prieur DJ. The Chediak-Higashi syndrome of cats. Lab Invest. 1977;36:554-562.
1. Prieur DJ, Collier LL. Inheritance of the Chediak-Higashi syndrome in cats. J Hered. 1981;72:175-177.
1. Gaschen FP, Smith Meyer B, Harvey JW. Amegakaryocytic thrombocytopenia and immune-mediated haemolytic anaemia in a cat. Comp Haematol Int. 1992;2:175-178.
1. Breitschwerdt EB, Abrams-Ogg AC, Lappin MR, et al. Molecular evidence supporting Ehrlichia canis-like infection in cats. J Vet Intern Med. 2002;16:642-649.
1. Kohn B, Linden T, Leibold W. Platelet-bound antibodies detected by a flow cytometric assay in cats with thrombocytopenia. J Feline Med Surg. 2006;8:254-260.
1. Davidow EB, Brainard B, Martin LG, et al. Use of fresh platelet concentrate or lyophilized platelets in thrombocytopenic dogs with clinical signs of hemorrhage: a preliminary trial in 37 dogs. J Vet Emerg Crit Care. 2012;22:116-125.
1. Langhorn R, Bochsen L, Willesen JL, Sørensen TM, Kristensen AT. Thromboelastography-guided transfusion in dogs with hypocoagulable disorders: a case series. Acta Vet Scand. 2019;61:35.
1. Scheepers E, Leisewitz AL, Thompson PN, Christopher MM. Serial haematology results in transfused and non-transfused dogs naturally infected with Babesia rossi. J S Afr Vet Assoc. 2011;82:136-143.
1. Thakar S, Gabarin N, Gupta A, Radford M, Warkentin TE, Arnold DM. Anemia-induced bleeding in patients with platelet disorders. Transfus Med Rev. 2021;35:22-28.
1. Tocci LJ. Transfusion medicine in small animal practice. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2010;40:485-494.
1. Kuo KW, McMichael M. Small animal transfusion medicine. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2020;50:1203-1214.
1. Maglaras CH, Koenig A, Bedard DL, Brainard BM. Retrospective evaluation of the effect of red blood cell product age on occurrence of acute transfusion-related complications in dogs: 210 cases (2010-2012). J Vet Emerg Crit Care. 2017;27:108-120.
1. Zaremba R, Brooks A, Thomovsky E. Transfusion medicine: an update on antigens, antibodies and serologic testing in dogs and cats. Top Companion Anim Med. 2019;34:36-46.
1. Mangiaterra S, Rossi G, Antognoni MT, et al. Canine blood group prevalence and geographical distribution around the world: an updated systematic review. Animals (Basel). 2021;11:11.
1. Marshall H, Blois SL, Abrams-Ogg ACG, Bersenas AM, Ruotsalo K, Monteith G. Accuracy of point-of-care crossmatching methods and crossmatch incompatibility in critically ill dogs. J Vet Intern Med. 2021;35:245-251.
1. Hourani L, Weingart C, Kohn B. Alloimmunisation in transfused patients: serial cross-matching in a population of hospitalised cats. J Feline Med Surg. 2017;19:1231-1237.
1. Goulet S, Blais MC. Characterization of anti-dal alloantibodies following sensitization of two dal-negative dogs. Vet Pathol. 2018;55: 108-115.
1. Davidow EB, Blois SL, Goy-Thollot I, et al. Association of Veterinary Hematology and Transfusion Medicine (AVHTM) Transfusion

Консенсусна заява щодо реакцій на трансфузію у дрібних тварин (TRACS). Частина 1: Визначення та клінічні ознаки. J Vet Emerg Crit Care. 2021;31:141-166.
1. Davidow EB, Blois SL, Goy-Thollot I, et al. Консенсусна заява Асоціації ветеринарної гематології та трансфузійної медицини (AVHTM) щодо реакцій на трансфузію у дрібних тварин (TRACS). Частина 2: Профілактика та моніторинг. J Vet Emerg Crit Care. 2021;31:167-188.
1. Odunayo A, Nash KJ, Davidow EB, et al. Консенсусна заява Асоціації ветеринарної гематології та трансфузійної медицини (AVHTM) щодо реакцій на трансфузію у дрібних тварин (TRACS). Частина 3: Діагностика та лікування. J Vet Emerg Crit Care. 2021;31:189-203.
1. Abrams-Ogg AC. Показання для профілактичного застосування тромбоцитарних трансфузій та оптимальне дозування тромбоцитів у собак і котів з тромбоцитопенією. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2003;33:1401-1418.
1. Edwards TH, Darlington DN, Pusateri AE, et al. Гемостатична здатність охолодженої цільної крові собак з часом. J Vet Emerg Crit Care. 2021; 31:239-246.
1. Barfield D, Adamantos S. Трансфузія крові у котів: рожевий відтінок блідого. J Feline Med Surg. 2011;13:11-23.
1. Taylor S, Spada E, Callan MB, et al. Консенсусні настанови ISFM 2021 щодо заготівлі та введення крові та препаратів крові у котів. J Feline Med Surg. 2021;23:410-432.
1. Martinez-Sogues L, Blois SL, Manzanilla EG, Abrams-Ogg AO, Cosentino P. Дослідження факторів ризику незадовільного результату та ускладнень, пов'язаних з трансфузією, у котів, які отримували трансфузії еритроцитарної маси: 450 випадків (з 2009 по 2017 рік). J Small Anim Pract. 2020;61:177-184.
1. McClosky ME, Cimino Brown D, Weinstein NM, et al. Поширеність природно виникаючих несумісностей за групами крові, відмінними від AB, у котів та вплив перехресної проби на результати трансфузії. J Vet Intern Med. 2018;32:1934-1942.
1. Binvel M, Arsenault J, Depré B, Blais MC. Ідентифікація 5 нових еритроцитарних антигенів котів на основі наявності природно виникаючих алоантитіл. J Vet Intern Med. 2021;35:234-244.
1. Cannavino A, LeVine D, Blais MC. Характеристика посттрансфузійних алоантитіл проти FEA 1 у FEA 1-негативних котів, які раніше не отримували трансфузій. J Feline Med Surg. 2022;24:e124-e130.

1. Spada E, Perego R, Baggiani L, Proverbio D. Гематологічна та морфологічна оцінка одиниць цільної крові котів, зібраних для трансфузійних цілей. J Feline Med Surg. 2019;21:732-740.
1. Wolf J, Ruterbories LK, Handel I, Hansen B. Вплив ε-амінокапронової кислоти на потребу в продуктах крові, результат та параметри тромбоеластографії у собак з вираженою тромбоцитопенією. J Vet Intern Med. 2024;38:1013-1021.
1. Olivares G, Sharman M, Miller R, Kisielewicz C, Seth M. Застосування транексамової кислоти у собак з первинною імунною тромбоцитопенією: дослідження здійсненності. Front Vet Sci. 2023;10:946127.
1. Weese JS, Blondeau J, Boothe D, et al. Настанови Міжнародного товариства з інфекційних хвороб домашніх тварин (ISCAID) щодо діагностики та лікування бактеріальних інфекцій сечовивідних шляхів у собак і котів. Vet J. 2019;247:8-25.
1. Cooper N, Ghanima W, Hill QA, Nicolson PLR, Markovtsov V, Kessler C. Останні досягнення в розумінні тирозинкінази селезінки (SYK) у біології та патології людини, з фокусом на fostamatinib. Platelets. 2023;34:2131751.
1. Li J, van der Wal DE, Zhu G, et al. Десіалізація є механізмом Fc-незалежного кліренсу тромбоцитів і терапевтичною мішенню при імунній тромбоцитопенії. Nat Commun. 2015;6:7737.

ДОДАТКОВА ІНФОРМАЦІЯ

Додаткову допоміжну інформацію можна знайти онлайн у розділі «Допоміжна інформація» в кінці цієї статті.

Як цитувати цю статтю: LeVine DN, Goggs R, Kohn B, et al. ACVIM consensus statement on the treatment of immune thrombocytopenia in dogs and cats. J Vet Intern Med. 2024; 38(4):1982‐2007. doi:

Консенсус ACVIM щодо лікування імунної тромбоцитопенії у собак і котів

Консенсусна заява ACVIM щодо лікування імунної тромбоцитопенії у собак і котів

Кореспонденція

Анотація

K E Y W O R D S

1 | ВСТУП

2 | МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

3 | РЕЗУЛЬТАТИ

3.1 | Визначення відповіді на лікування

3.2 | Настанови щодо лікування ITP та узагальнення доказів

Собаки:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Не-PICO 1: Яке дозування вінкристину слід застосовувати?

Не-PICO 2: Чи є обґрунтування застосовувати вінкристин окремо порівняно з комбінацією з глюкокортикоїдами?

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Не-PICO 3: Яке дозування IVIg слід використовувати?

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Не-PICO 5: У собак і котів з pITP, які найкращі предиктори тяжкості захворювання?

Не-PICO 6: У собак і котів із pITP, коли слід додавати другий імуносупресивний препарат, окрім глюкокортикоїдів?

Резюме доказів (у собак):

Резюме доказів (коти):

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Не-PICO 7: У собак і котів з pITP — як часто та чому виникають рецидиви?

Не-PICO 8: У собак і котів з pITP, у яких стався рецидив, які тести або діагностичне обстеження слід виконати?

Non-PICO 9: Як слід лікувати собак і котів із pITP, у яких стався рецидив?

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Резюме доказів:

Резюме доказів:

Собаки:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Не-PICO 11: Чи є обґрунтування для застосування пробіотиків у лікуванні собак і котів із pITP?

17. У собак і котів із pITP (P), чи пов'язана вакцинація після встановлення діагнозу ITP (I) порівняно з відсутністю вакцинації (C) з вищою частотою рецидиву ITP (O)?

Резюме доказів:

Не-PICO 12: У собак і котів з pITP, які рекомендації слід надавати щодо вакцинації тварин після лікування?

У собак:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Собаки:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Собаки:

Резюме доказів:

Коти:

Резюме доказів:

Не-PICO 13: У собак і котів з pITP, які підтримувальні методи лікування слід застосовувати додатково до трансфузії?

Не-PICO 14: У собак і котів із pITP, як слід знижувати дозу преднізолону або преднізону, якщо тварини перебувають у ремісії?