Спонтанний остеоартрит у собак: концепція Єдиної медицини

Вступ

Остеоартрит (ОА) є кінцевою точкою патологічних процесів синовіальних суглобів, які порушують суглобову поверхню або спричиняють нестабільність та механічне пошкодження. У 2005 році, за оцінками, 26,9 мільйона дорослих у США мали ОА¹, а згідно з білою книгою 2016 року Міжнародного товариства з дослідження остеоартриту (OARSI), глобально ОА становив 2,4% усіх років життя з інвалідністю². Важливість ОА як глобального захворювання та сучасного значного виклику для охорони здоров'я, отже, вимагає нових стратегій досліджень.

Експериментально індуковані моделі остеоартриту (ОА) доступні у багатьох видів великих і дрібних тварин3. Роботи 1970-х і 1980-х років встановили клінічні, біохімічні та гістопатологічні зміни, що індукуються перетином хрестоподібної зв'язки (cruciate ligament transection) у колінних суглобах собак (модель Понд-Нукі)4,5 або медіальною меніскектомією (medial meniscectomy) у кролів6. Ці роботи започаткували впровадження хірургічно індукованих моделей ОА у дрібних, генетично трактованих видів, таких як миші та щури. Оскільки вони малі, прості в утриманні та відносно недорогі, такі гризунові моделі, безсумнівно, сприяли важливим досягненням у розумінні основних механізмів захворювання3. Однак моделі на гризунах виявилися поганими предикторами ефективності або токсичності ліків у випробуваннях для лікування ОА у людей7. Моделі ОА на гризунах зазвичай є або хімічно індукованими, або хірургічно індукованими; однак достовірність змін у суглобах, що виникають після внутрішньосуглобового введення папаїну (papain) або мононатрієвої йодацетатної кислоти (monosodium iodoacetate), ставилася під сумнів, і багато дослідників дійшли висновку, що використання хімічно індукованого ОА слід обмежувати дослідженнями болю в суглобах8. Отже, хірургічна дестабілізація суглоба є найчастіше використовуваною моделлю. Хоча цінність цих швидкоплинних моделей ОА на гризунах не слід недооцінювати, природне захворювання у тварин-компаньйонів більш точно відображає складні генетичні, фізіологічні та екологічні варіації, що виникають при ОА у людей9,10.

Спонтанний остеоартрит (ОА) із повільним прогресуванням виникає у багатьох ліній мишей, а також у морських свинок, сирійських хом'яків, приматів, окрім людини, та собак11; гістопатологія та патогенез ОА у собак найбільше наближені до таких при первинному ОА людини. Подібно до людини, ОА також є поширеним захворюванням у собак, із поширеністю, яка варіює від 2,5% загалом у ветеринарних закладах первинної допомоги Великої Британії12 до понад 20% у собак старших за 1 рік у США13. Клінічно уражений собака має складні природні ознаки та супутні захворювання, такі як ожиріння, що спостерігаються у людей, і як люди, так і собаки-компаньйони доживають до похилого віку, поділяють середовища та активності, а також часто отримують майже ідентичне лікування, наприклад, тривале застосування протизапальних препаратів або хірургічну заміну суглоба. Академічна та приватна ветеринарна медицина може надати цінні дані біомедичних досліджень, оскільки реферальні центри часто оснащені МРТ та КТ-сканерами, артроскопами, а також сучасними можливостями патолого-анатомічної та молекулярної діагностики. Академічні ветеринарні центри також впроваджують досягнення у застосуванні протизапальних та знеболювальних методів лікування ОА10,14,15. У цьому огляді ми узагальнюємо дослідження, що стосуються поширених форм спонтанного ОА у собак, зосереджуючись на проявах та генетиці аналогічних захворювань кульшового та колінного суглобів у рамках фенотипів ОА людини. Ми також маємо на меті заохотити дослідників застосовувати принципи концепції «Єдина медицина» (Box 1) для користі як людей, так і собак.

Концепція «Єдиного здоров'я» (One Health), у якій здоров'я людини визнається тісно пов'язаним зі здоров'ям тварин і довкіллям, бере свій початок ще від Гіппократа та Аристотеля. Клод Буржела, засновник ветеринарної медицини XVIII століття, відстоював цю взаємозалежність226, яку далі підкреслював лікар XIX століття Рудольф Вірхов, який ввів термін «зооноз» після виявлення того, що Trichinella spiralis від свиней спричиняє нейроцистицеркоз у людини227. Попри історичне визнання концепції «Єдиного здоров'я», у 1970-х роках виникла культура вираженого антропоцентризму, що змістило акцент досліджень у бік індукованих, експериментальних моделей захворювань на тваринах.

Підходи «Єдине здоров'я» (One Health) відновили свою актуальність після спалахів високопатогенного пташиного грипу H5N1 у 1996 році та коронавірусної тяжкої гострої респіраторної інфекції (SARS) у 2003 році. На відміну від «Єдиного здоров'я», «Єдина медицина» (One Medicine) нині постає як цілісна парадигма, у межах якої дослідники та клінічні практики ветеринарної та гуманної медицини співпрацюють для поглиблення розуміння спільних захворювань і розробки нових методів терапії228. Домашні тварини-компаньйони становлять значну популяцію: лише в США налічується близько 70 мільйонів собак226. Собаки зазвичай доживають до похилого віку, мають різноманітні форми та розміри (від високоатлетичних до малорухливих із надмірною вагою) і живуть у тісному контакті з людьми. Оскільки в собак розвиваються багато вікових хронічних захворювань і коморбідних станів у прискореному часовому масштабі (очікувана тривалість життя, залежна від породи, становить ~8–12 років), які аналогічні людським, дедалі більше поширюється думка, що поглиблення розуміння та лікування остеоартриту (ОА) у собак може призвести до проривів у лікуванні ОА у людей153.

Собака як модельна тварина

Скорочений термін життя собаки, з його еквівалентними стадіями життя до людських, має потенціал для поздовжньої оцінки захворювання та терапії при спонтанному ОА (рис. 1). ОА у собак загалом вважається таким, що має тісну схожість з ОА у людини щодо анатомічної подібності, гетерогенності захворювання та прогресування16. Наприклад, зміни в протеогліканах суглобового хряща, які відбуваються при повільно прогресуючому спонтанному ОА у собак (незалежно від віку собаки), тісно збігаються зі змінами, що відбуваються при ОА у людини, але відрізняються від тих, що спостерігаються при швидко прогресуючому експериментальному ОА у собак, індукованому перетином хрестоподібної зв'язки (cruciate ligament transection)17. Хоча існують чіткі анатомічні подібності, екстраполяція даних від чотириногого собаки до двоногої людини потребує певної обережності. Справді, собака має відносно знижені сумарні сили в суглобах, які розподіляються у співвідношенні 60:40 між передніми та задніми кінцівками, а також згинання стегна на 20 градусів під час фази опори в ході, що разом може мати невідомий вплив на розвиток ОА18.Рис. 1Остеоартрит у собак і людей.Найпоширеніші локалізації остеоартриту у собак включають коліно, стегно, плече та лікоть, які показані з їхніми гомологічними еквівалентами у людини. Середня тривалість життя собаки великої породи становить ~12 років, з пропорційно довшим часом, проведеним у старості, ніж у типовій тривалості життя людини.

Найпоширеніші локалізації остеоартриту у собак включають колінний, кульшовий, плечовий та ліктьовий суглоби, які показані з їхніми гомологічними еквівалентами у людини. Середня тривалість життя собаки великої породи становить ~12 років, з пропорційно довшим періодом старості порівняно з типовою тривалістю життя людини.

Цікаво, що в собак існують чіткі епідеміологічні закономірності, специфічні для різних типів ОА, особливо між породами, і на ОА явно впливають розмір тіла, ожиріння, стать, статус кастрації та вік12. Ожиріння, наприклад, є відомим фактором ризику для ОА у людей19 і собак20, але оцінити його роль як незалежного фактора ризику у людей складно. Однак робота з інбредними експериментальними собачими колоніями показала, що обмеження дієти зменшує ОА. Шеститижневих підібраних за статтю та масою тіла пар однопослідників лабрадорів-ретриверів із закритих колоній годували або контрольовано (ad libitum), або з обмеженням дієти (75% від контрольного годування); рентгенологічний ОА кульшового суглоба був виявлений у 25% собак із контрольним годуванням і лише у 4% собак з обмеженням дієти до 2 років, що зросло до 39% проти 13% до 5 років і до 83% проти 50% у 15 років21. Цікаво, що обмеження дієти також подовжувало тривалість життя, а маса тіла лише помірно корелювала з тяжкістю захворювання21, що свідчить про те, що інші фактори, пов'язані зі збільшеним споживанням їжі, можуть впливати на ОА22. В інших дослідженнях обмеження дієти також зменшувало тяжкість і поширеність ОА плечового23 та ліктьового24 суглобів. Хоча етіологія ОА, пов'язаного з ожирінням, залишається нез'ясованою, біомеханічні ефекти від перевантаження суглобів, що несуть вагу, були запропоновані як механізм, незважаючи на те, що ризик ОА кистей рук також підвищений у людей з ожирінням25, що свідчить про системну роль ожиріння як фактора ризику. Також був запропонований альтернативний механізм, за яким жирова тканина сприяє системному запаленню низького ступеня через підвищені концентрації адипокінів26, і відомо, що адипоцити собак експресують важливі адипокіни, що свідчить про те, що метаболічні фактори, пов'язані з надмірною вагою або ожирінням, становлять незалежний ризик розвитку ОА27.

Загалом, хоча розвиток ОА у собак, ймовірно, є більш варіабельним і тривалим, і тому його дослідження, ймовірно, потребує більшої кількості тварин для досягнення належної статистичної потужності дизайну дослідження, ніж у гризунів, дослідження з використанням цих природних форм ОА у собак можуть призвести до загального зменшення кількості тварин, які використовуються для експериментальних досліджень, та до кращого розуміння спонтанного ОА. У наступних розділах ми описуємо деякі поширені форми природного ОА у собак та оцінюємо їх придатність як моделей для аналогічних захворювань людини (рис. 2).Рис. 2Аналогічні захворювання у собак і людей.Подібність в етіопатології форм остеоартриту (ОА) у собак (жовтий) і людей (синій) показана для розвиткового судинного ОА кульшового суглоба (хвороба Легга-Кальве-Пертеса (LCPD) у собак та LCPD і аваскулярний некроз головки стегнової кістки у людей), розвиткової нестабільності суглоба (дисплазія кульшового суглоба у собак (CHD) та дисплазія кульшового суглоба у людей (DDH)) та набутого ОА на тлі нестабільності суглоба у дорослих (розрив передньої хрестоподібної зв'язки (ACL) коліна у людей та розрив краніальної хрестоподібної зв'язки (CCL) у собак). IGF1, інсуліноподібний фактор росту 1; SNP, однонуклеотидний поліморфізм.

Схожість в етіопатології остеоартриту (ОА) у собак (жовтий) та людей (синій) показана для розвиткового судинного ОА кульшового суглоба (хвороба Легга-Кальве-Пертеса (LCPD) у собак та LCPD і аваскулярний некроз головки стегнової кістки у людей), розвиткової нестабільності суглоба при ОА (дисплазія кульшового суглоба у собак (CHD) та розвиткова дисплазія кульшового суглоба у людей (DDH)) та набутого дорослого ОА на тлі нестабільності суглоба (розрив передньої хрестоподібної зв'язки (ACL) коліна у людей та розрив краніальної хрестоподібної зв'язки (CCL) у собак). IGF1, інсуліноподібний фактор росту 1; SNP, однонуклеотидний поліморфізм.

Аналогічні захворювання собак і людей

Дисплазія кульшового суглоба (hip dysplasia)

Презентація

Дисплазія кульшового суглоба є поширеним фактором ризику остеоартриту (ОА) як у людей, так і у собак28–31. За оцінками, 20–40% ідіопатичного ОА кульшового суглоба у людей спричинено дисплазією розвитку кульшового суглоба (DDH)32, причому багатьом пацієнтам пізніше потрібна заміна суглоба1,33,34. Дисплазія кульшового суглоба у собак (CHD) має спільні патоанатомічні, біохімічні та клінічні ознаки з DDH і була запропонована як найкраща спонтанна модель великої тварини для DDH17,35 (рис. 3). Як DDH, так і CHD характеризуються затримкою осифікації головки стегнової кістки та континуумом нестабільності (що виявляється тестом Ортолані), а тяжкі форми характеризуються повним підвивихом, фокальним перевантаженням хряща та ОА кульшового суглоба у нелікованих або недостатньо лікованих дітей і собак34,36–38 (рис. 3b,c). DDH і CHD морфологічно подібні; наприклад, колагенові фібрили в суглобовому хрящі пацієнтів із DDH є розрідженими та невпорядкованими і дуже нагадують зміни ультраструктури хряща, що спостерігаються при CHD39,40. Багато літніх собак, які не мали ознак нестабільності суглоба або остеоартритних змін у 2 роки (рання зрілість), розвивають ОА з віком, що нагадує ацетабулярну дисплазію та вторинний ОА у людей41,42 (рис. 3d,e).

Рис. 3 | Дисплазія кульшового суглоба та остеоартрит кульшового суглоба у собак і людей. Дисплазія кульшового суглоба зазвичай виникає у молодих великих порід собак, таких як золотисті ретривери, і може призвести до остеоартриту (ОА) у старшому віці. a | Рентгенограма дорослого собаки з тяжкою дисплазією кульшового суглоба та вивихом стегна. Зображення отримано у вентродорсальній проєкції з розігнутими кінцівками. b | Рентгенограма немовляти з диспластичним вивихом лівого кульшового суглоба. c | Рентгенограма 3-місячного собаки з двобічною дисплазією та підвивихом кульшових суглобів. Зображення отримано в дорсолатеральній позиції для скринінгу підвивиху. d,e | Рентгенограми кульшових суглобів чоловіка середнього віку з первинним ОА (частина d) та жінки середнього віку великої породи собаки з вторинним ОА після дисплазії кульшового суглоба (частина e). Як у людини, так і у собаки остеоартритні кульшові суглоби демонструють ознаки вираженого новоутворення кісткової тканини та склерозу вертлюгової западини, а також головки та шийки стегнової кістки. Частину b надано R. T. Loder, Riley Children’s Hospital, США.

Дисплазія кульшових суглобів зазвичай виникає у молодих собак великих порід, таких як золотисті ретривери, і може призвести до остеоартриту (ОА) у подальшому житті. a | Рентгенограма дорослого собаки з тяжкою дисплазією кульшових суглобів та вивихом стегон. Зображення отримано у вентродорсальній проекції з розігнутими кінцівками. b | Рентгенограма немовляти людини з диспластичним вивихом лівого кульшового суглоба. c | Рентгенограма 3-місячного цуценяти з двобічною дисплазією та підвивихом кульшових суглобів. Зображення отримано у дорсолатеральній скринінговій позиції для підвивиху. d,e | Рентгенограми кульшових суглобів чоловіка середнього віку з первинним ОА (частина d) та жінки середнього віку собаки великої породи із вторинним ОА після дисплазії кульшових суглобів (частина e). Як у людини, так і у собаки остеоартритні кульшові суглоби демонструють ознаки вираженого новоутворення кісткової тканини та склерозу вертлюгових западин, а також ділянки головки та шийки стегнової кістки. Частина b надана Р. Т. Лодером, Дитяча лікарня Райлі, США.

Хоча інші форми остеоартриту кульшового суглоба (hip OA) потенційно є більш поширеними, ніж дисплазія кульшового суглоба (CHD) та дисплазія кульшової западини (DDH), ці форми можуть не бути аналогічними у собак і людей. Наприклад, фемороацетабулярний імпінджмент (femoroacetabular impingement, FAI), при якому потовщене, несферичне з'єднання головки та шийки стегнової кістки призводить до ударення об вертлюжну губу суглоба43, вважається поширеною причиною болю в кульшовому суглобі при остеоартриті кульшового суглоба у людей. Натомість існування FAI у собак є невизначеним, хоча питання про те, чи FAI просто не шукали, чи його не розпізнають специфічно у собак, залишається дещо нез'ясованим.

Генетика

ДДГ (DDH) зустрічається у 1–20 випадків на 1000 живонароджених у світі44, а фактори схильності включають сімейний анамнез, первістків, жіночу стать та тазове передлежання45,46. Дослідження сімейної сегрегації47,48 свідчать про те, що ДДГ має мультифакторну генетичну основу, однак статистична підтримка цієї теорії варіює між популяціями та країнами49. Наприклад, у китайській популяції рекурентний ризик ДДГ у сибсів уражених осіб був приблизно в десять разів вищим, ніж у контролі, і мав спадковість близько 85%47. Натомість частота ДКС (CHD) варіює між різними породами собак, досягаючи піку близько 75% у золотистих ретриверів і ротвейлерів50, і не демонструє статевої переваги у більшості порід; винятком є польські татранські вівчарки, у яких ризик ДКС у самок більш ніж утричі перевищує ризик у самців41. Ця внутрішньопородна та міжпородна варіативність виявляється цінною для ідентифікації генетичної основи ДКС. Демографічні показники ДКС найбільш тісно відображають ДДГ при пізно початковій ацетабулярній дисплазії41. Спадковість ДКС коливається від 20% до 60%51, а дані багатоточкових аналізів зчеплення та повногеномних асоціативних досліджень (GWAS)52–59 свідчать про те, що 5–10 кількісних нуклеотидів із помірним ефектом контролюють ДКС60.

Приблизно 15 генів із відомими функціями в ембріональному паттернуванні та структурі й ремоделюванні позаклітинного матриксу (ECM) були асоційовані з ДДС та остеоартритом кульшового суглоба, переважно шляхом скринінгу кандидатних генетичних поліморфізмів61. Багато генетичних асоціацій не мають відтворюваності, за винятком CX3CR1 (що кодує G-білок-спряжений рецептор CX3-хемокіновий рецептор 1 (CX3CR1); також відомий як фракталкін), який був вперше ідентифікований за допомогою картування зчеплення та екзомного секвенування62,63, а однонуклеотидний поліморфізм (SNP) згодом був незалежно пов'язаний із ДДС64. CX3CR1 бере участь у рекрутингу мезенхімальних стовбурових клітин до суглоба62,65, а у мишей з нокаутом Cx3cr1 розвивається ацетабулярна дисплазія66. Асоціація між ДДС та GDF5 також була відтворена в GWAS з використанням даних UK Biobank67.

Хоча генетична основа ДДК є ймовірною, але не точною67,68, у випадку ДКС вона є беззаперечною69. Інтронна делеція в гені FBN2 була асоційована з ДКС у аналізі зчеплення за прямою ознакою слабкості кульшового суглоба (індекс дистракції кульшового суглоба), а мРНК FBN2 була підвищено регульована у зразках тканин із диспластичних кульшових суглобів собак70. Локуси, асоційовані з ДКС, виявлені за допомогою GWAS лабрадорів-ретриверів у Великій Британії (>1000 собак), включають локуси на собачій хромосомі 01 (CFA01) та CFA21 (посилання 55). Інше GWAS, яке використовувало кілька порід собак, ідентифікувало SNP у гені CTBP2 на CFA28, що був пов'язаний із ДКС, зокрема з кутом Норберга52. Цей SNP та SNP у двох інших локусах поблизу TRIM2 і DPP4 згодом були асоційовані з ДКС у post hoc аналізі тих самих даних53. Однак, подібно до генетичних досліджень ДДК, GWAS ДКС також були важко відтворюваними між різними породами та лабораторіями55. Великомасштабні асоціативні дослідження вказують на те, що переважна більшість значуще асоційованих варіантів знаходиться поза межами білок-кодуючих екзонів, які становлять лише 1,2% геному людини71, ситуація, яка, ймовірно, є подібною в геномі собаки. Оскільки не всі структурні варіанти, включаючи делеції, дуплікації, інверсії та транслокації, у некодуючих регіонах геному можуть бути позначені SNP, генетичні причини варіабельності складних ознак часто залишаються непоміченими у GWAS. Наприклад, у дослідженні 4200 генотипованих собак більшість варіантів були погано позначені маркерами у високощільній мапуючій панелі з >180 000 маркерів52; інші попередні GWAS собак також, ймовірно, мають каузальні мутації варіантів. Секвенування всього геному та імпутація генотипів, ймовірно, необхідні для захоплення всіх каузальних мутацій у GWAS собак.

Цікаво, що в дослідженні 2014 року у трьох пацієнтів-людей зі спорадичною ДДС виявлено ідентичну мутацію зі зсувом рамки зчитування в гені ZRANB1 (посилання 63), що є важливим, оскільки ZRANB1 знаходиться в тому ж інтервалі нерівноваги за зчепленням у собак, що й SNP у гені CTBP2 на CFA28 (посилання 52). Локус на CFA37 у бернських зенненхундів також асоційований із ДКС і розташований поблизу FN1, який пов'язаний із ДДС у людей (посилання 59). Ці генетичні подібності вказують на те, що вивчення ДКС у відібраних породах собак, таких як лабрадори-ретривери, золотисті ретривери або ротвейлери, може дати нові механістичні уявлення про етіопатологію дисплазії кульшового суглоба у собак і людей (рис. 2). Оскільки існують вагомі докази подібності фенотипу та прогресування вторинного остеоартриту в диспластичних кульшових суглобах у людей і собак, паралельний аналіз геномних, транскриптомних і метиломних біомаркерів в обох видів, імовірно, буде високоінформативним. Свіжі зразки можна легко отримати від собак, які проходять процедури порятунку суглобів, що може сприяти транскрипційному скринінгу для подолання бар'єру відтворюваності, оскільки генетичні асоціації, ймовірно, раніше були пропущені.

Використання ДКС як засобу для розуміння ДКР

Чи виникає ДСД з достатньою передбачуваністю, щоб слугувати прийнятною моделлю для ДДС? ДСД зустрічається з поширеністю 75% у золотистих ретриверів і ротвейлерів50. Як і в людей, ця висока поширеність спричинила ранній скринінг нестабільності кульшового суглоба у цих порід72 та програми покращення здоров'я, що включають нові показники нестабільності (дистракційна проекція PennHIP для розрахунку індексу дистракції), які дозволяють ідентифікувати собак у віці 4 місяців, що мають вкрай низьку ймовірність розвитку ОА до 3-річного віку73. ДСД клінічно та патологічно нагадує ДДС, але прогресує у стисліші часові рамки, що підвищує її корисність як моделі. Багато програм скринінгу та реєстрів собак використовують традиційну рентгенографію таза з розігнутими кінцівками (рис. 3a), а деякі мають банки ДНК (такі як Canine Health Foundation Американського кінологічного клубу), що відкриває можливість для ідентифікації генетичних, епігенетичних або середовищних факторів, спільних для ДДС і ДСД. Фенотипові характеристики цих двох захворювань достатньо подібні, щоб виправдати проведення паралельних клінічних і фундаментальних досліджень для прискорення прогресу в лікуванні та профілактиці ОА кульшового суглоба, вторинного до дисплазії, у собак і людей. Сучасні стратегії лікування дисплазії кульшового суглоба у собак і людей висвітлено у вставці 2. Дослідники також вивчали роль рухів плода у формуванні форми кісток у пацієнтів із ДДС за допомогою МРТ74. Хоча вартість таких МРТ-досліджень наразі є занадто високою для собак, можливість застосування підходу «Єдина медицина» для розвитку досліджень у цій галузі шляхом ретельного відстеження плода щодо виникнення неконгруентності суглоба при ДДС і ДСД у процесі розвитку заслуговує на розгляд.

Варіанти лікування дисплазії кульшового суглоба у собак (canine hip dysplasia, CHD) та дисплазії кульшового суглоба у людей (developmental dysplasia of the hip, DDH) включають подібне симптоматичне лікування, реконструктивні операції на кульшовому суглобі та методи ендопротезування. На рентгенографічних знімках показано тотальне ендопротезування кульшового суглоба у людини з безцементною ніжкою та чашкою (див. рисунок, частина a) та тотальне ендопротезування кульшового суглоба у собаки з цементною ніжкою та безцементною чашкою (див. рисунок, частина b). Подібність ознак і відносно коротка тривалість життя собак, ймовірно, сприятимуть швидшому виявленню спільних ранніх ознак остеоартриту (osteoarthritis, OA) кульшового суглоба у собак із CHD, ніж у людей із DDH. Собака також є чудовою моделлю для тотального ендопротезування кульшового суглоба у людини202,229. І собаки, і люди мають подібні характеристики ремоделювання кісткової тканини та добре реагують на ендопротезування кульшового суглоба при резистентному до терапії та виснажливому термінальному остеоартриті201,224,230. Лікування CHD та DDH використовує подібні клінічні та функціональні показники, включаючи аналіз ходи та акселерометричні вимірювання, валідовані клінічні опитувальники та методи візуалізації168,229,231,232.

Розрив хрестоподібної зв'язки коліна (cruciate ligament rupture)

Презентація

Коліна собак мають анатомію, подібну до людської75, включаючи передню хрестоподібну зв'язку (anterior cruciate ligament, ACL), яка у собак називається краніальною хрестоподібною зв'язкою (cranial cruciate ligament, CCL) через їхню чотириногу будову (рис. 4). В експериментальних умовах собак використовували в кількох хірургічних моделях ОА, включаючи трансекцію CCL4, часткову трансекцію76, синовіальний дебридмент76, транзартикулярний удар77, остеотомію великогомілкової кістки78, розтин меніска11 та скарифікацію суглобового хряща79. У людей розрив ACL може призвести до ОА80, і те саме стосується собак81. Спонтанний розрив CCL (рис. 4b,d,h) є поширеним у собак, і певні породи, такі як вест-хайленд-вайт-тер'єри, стаффордширські бультер'єри, ретривери та ротвейлери, мають особливу схильність82,83. Аналогічна трансекція CCL добре задокументована як така, що викликає запалення та репаративні реакції в хрящі та синовіальній оболонці, проте постійна нестабільність спричиняє ерозію хряща та зміни субхондральної кістки, що відображає спонтанний ОА коліна84. Поширеність спонтанного ОА коліна становить ~20% у деяких порід собак85, а ~50% собак поширених порід, таких як лабрадори-ретривери, розвивають контралатеральний розрив CCL коліна протягом 1 року після діагнозу86. Незважаючи на його поширеність, основна причина породної схильності залишається нез'ясованою; були запропоновані біологічні та біомеханічні пояснення, включаючи нахил плато великогомілкової кістки, імпінджмент міжвиросткової ямки, основну імуноопосередковану патологію, гормональні впливи та генетику82,87. Примітно, що спонтанний розрив CCL у собак часто відбувається під час звичайної діяльності, наприклад, ходьби або бігу. На відміну від цього, розрив ACL у людей найчастіше відбувається під час спортивної діяльності88. Хоча основні механізми патології CCL не визначені, у схильних собак тонші колагенові фібрили в слабших CCL, які мають підвищену експресію матриксної металопротеїнази 2, ніж у порід, стійких до захворювань хрестоподібних зв'язок, таких як грейхаунди82. Важливо, що хоча розрив ACL у молодих людей зазвичай вважається травматичним за походженням, ~70% макроскопічно нормальних ACL людини також мають гістологічні ознаки патології, що відповідає ранній дегенерації89.Рис. 4Розрив хрестоподібної зв'язки та остеоартрит коліна у собак і людей.Розрив краніальної хрестоподібної зв'язки (CCL; аналог передньої хрестоподібної зв'язки (ACL) людини) виникає у більшості порід собак, але особливо поширений у молодих великих порід, таких як лабрадори-ретривери, та старших дрібних порід. a | Посмертне коліно собаки зі здоровою CCL (стрілка). b | Посмертне коліно собаки зі спонтанно дегенерованою, частково розірваною CCL (стрілка показує дегенерацію краніомедіального (передньомедіального) пучка). c | Медіолатеральна рентгенограма здорового коліна собаки, що не показує ознак випоту, склерозу, потовщення м'яких тканин або остеофітозу. d | Медіолатеральна рентгенограма коліна собаки з розірваною CCL та остеоартритними змінами. Очевидні рентгенологічний суглобовий випіт та новоутворення кістки, пов'язані з дистальним полюсом наколінка, плато великогомілкової кістки, гребенями блокової борозни та місцем прикріплення CCL. e | Сагітальна МРТ протонної щільності з турбо-спін-ехо послідовністю здорового коліна людини. f | T1-зважена сагітальна МРТ здорового коліна собаки, що показує CCL частково та каудальну хрестоподібну зв'язку повністю. g | МРТ коліна підлітка з розірваною ACL (стрілки вказують на простір без цілої зв'язки). h | МРТ колінного суглоба собаки з розірваною CCL (стрілка вказує на простір без CCL). Частину e надано К. Чаппелл, Імперський коледж Лондона, Велика Британія.

Розрив краніальної хрестоподібної зв'язки (CCL; аналог передньої хрестоподібної зв'язки (ACL) у людини) виникає у більшості порід собак, але особливо поширений у молодих великих порід, таких як лабрадори-ретривери, та старших дрібних порід. a | Післясмертне коліно собаки зі здоровою CCL (стрілка). b | Післясмертне коліно собаки зі спонтанно дегенерованою, частково розірваною CCL (стрілка показує дегенерацію краніомедіальної (передньомедіальної) смуги). c | Медіолатеральна рентгенограма здорового коліна собаки без ознак випоту, склерозу, потовщення м'яких тканин або остеофітозу. d | Медіолатеральна рентгенограма коліна собаки з розірваною CCL та остеоартритними змінами. Видно рентгенологічний суглобовий випіт та новоутворення кісткової тканини, пов'язані з дистальним полюсом наколінка, плато великогомілкової кістки, гребенями блокової виїмки та місцем прикріплення CCL. e | Протонна щільність, турбо-спін-ехо послідовність, сагітальна МРТ здорового коліна людини. f | T1-зважена сагітальна МРТ здорового коліна собаки, що показує CCL частково та каудальну хрестоподібну зв'язку повністю. g | МРТ коліна підлітка з розірваною ACL (стрілки вказують на простір без цілої зв'язки). h | МРТ колінного суглоба собаки з розірваною CCL (стрілка вказує на простір без CCL). Частина e надана К. Чаппеллом, Імперський коледж Лондона, Велика Британія.

Генетика

Безконтактний розрив передньої хрестоподібної зв'язки (ПХЗ) у людини (який виникає під час поворотів і приземлень при заняттях спортом), на відміну від прямого високоенергетичного удару по коліну, має складну етіологію. Як і у собак, варіабельність результату залежить від віку, статі, генетики, ожиріння, м'язової сили, активності та повторної травми90. Молоді спортсменки мають у три-шість разів вищий ризик травми ПХЗ порівняно зі спортсменами-чоловіками91. Ризик травми ПХЗ подвоюється в осіб із ураженими родичами92, а також підвищений у представників європеоїдної раси93, що свідчить про наявність статевих і генетичних детермінант у людини. Поліморфізми в генах FBN2, VEGFA, KDR, COL1A1, DCN, ACN (також відомий як ACIN1), BGN, LUM та COL5A1 (багато з яких кодують білки позаклітинного матриксу та фактори росту), а також взаємодії між варіантами генів COL5A1 і COL12A194 пов'язані з розривом ПХЗ у людини95–99. Генетичні асоціації з розривом ПХЗ у людини виявили однонуклеотидний поліморфізм (SNP) у гені COL1A1, який був відтворений у кількох дослідженнях98,100–104. Після систематичного огляду100 було проведено повногеномне дослідження асоціацій (GWAS), яке не виявило жодних варіантів, пов'язаних із розривом ПХЗ, що підкреслює той факт, що відтворюваність і міжвидове перекриття будуть взаємно підтримувати одне одного у дослідженні складних ознак.

У п'ятирічних собак послідовно спостерігаються дегенеративні зміни в їхніх краніальних хрестоподібних зв'язках (CCL) як на макроскопічному, так і на мікроскопічному рівнях (рис. 4b). Схильність до розриву CCL підвищена у лабрадорів-ретриверів і золотистих ретриверів, а CCL цих порід мають вищий колагеновий обмін, меншу жорсткість і менш зрілі колагенові зшивки, ніж CCL грейхаундів, які відносно стійкі до розривів82. Генетика розриву CCL у собак є складною; у ньюфаундлендів існує спадковість 0,15–0,27, які мають чотири ймовірні локуси кількісних ознак (QTL) за результатами аналізу зчеплення105 та неперекривні асоціації на CFA01, CFA03 і CFA33 за даними GWAS106. Порівняння «випадок-контроль» серед чотирьох порід виявило SNP у генах, що беруть участь у складі та міцності позаклітинного матриксу зв'язок, які були асоційовані зі схильністю до розриву CCL107. Подальші дослідження повідомили про значущі асоціації на CFA7-9 у кількох породах собак53 та геномну значущість для CFA24 при розривах передньої хрестоподібної зв'язки (ACL) у лабрадорів-ретриверів108. Ця відсутність відтворюваності, ймовірно, спричинена обмеженнями, подібними до тих, що спостерігаються при дисплазії кульшового суглоба (CHD). Функціональні дослідження, які використовують відповідні зразки тканин, отримані в різні часові точки від собак з остеоартритом (OA) на різних стадіях, для ідентифікації eQTL, що перекриваються з геномними QTL, будуть необхідні для встановлення причинно-наслідкових зв'язків (рис. 2).

Використання розриву краніальної хрестоподібної зв'язки (CCL) як засобу для розуміння розриву передньої хрестоподібної зв'язки (ACL)

Спонтанний розрив ЧХЗ може бути аналогічним експериментальній трансекції у собак, оскільки остеофіти та склероз розвиваються на ранній стадії81, а термінальна стадія ОА розвивається протягом кількох років109,110 (Рис. 4d). Однак етіологія, ймовірно, відрізняється, оскільки ЧХЗ розривається у середній частині під час нормальної активності, що часто пов'язано з попередньою дегенерацією та помірним або тяжким ОА82,87. Хоча трансекція ЧХЗ індукує синовіт, лімфоцитарно-плазмоцитарний синовіт також виникає при спонтанному розриві ЧХЗ111,112. Схильність до розвитку білатерального захворювання після розриву ЧХЗ дозволила дослідити ранню та початкову стадії захворювання, що, як інтригуюче виявилося, показало збільшення кількості CD4+, CD8+ та CD3+CD4−CD8− T-клітин у собак із розривами ЧХЗ порівняно зі здоровими контролем, причому кількість CD3+CD4−CD8− T-клітин обернено корелювала з рентгенологічною тяжкістю113. Подібно до M1-подібної поляризації макрофагів, що відбувається при ОА колінного суглоба людини114, попередні дані свідчать про те, що суглоби собак із розривом ЧХЗ також демонструють M1-подібну поляризацію макрофагів, тоді як M2-подібні макрофаги переважають у здорових суглобах115. Передбачуваність розвитку контралатерального захворювання у собак із розірваними ЧХЗ також надала унікальні можливості для досліджень біомаркерів, які виявили підвищення концентрацій IL-8 у синовіальній рідині до розриву ЧХЗ116. Зміни, виявлені на МРТ частково розірваних ЧХЗ собак, також можуть покращити наше розуміння прогресування ОА117. Однак, з огляду на відмінності в патогенезі розриву, залишається нез'ясованим, чи відтворюються зміни, передбачені початковим контралатеральним захворюванням у собак, при ОА людини.

Порівняння між ОА, асоційованим із розривом ЧХЗ у собак, та ОА, асоційованим із розривом ПХЗ у людей, може також допомогти пояснити зв'язки, що існують між гормональним статусом та ОА. Естроген знижує синтез колагену у фібробластах із ПХЗ людини in vitro118,119, а ризик розриву ПХЗ у жінок-спортсменок підвищується в перші дні менструального циклу120. Подібно до цього, поширена стерилізація собак збільшує ризик розриву ЧХЗ, як і жіноча стать та надмірна вага83,121. Отже, дослідження собак жіночої статі з групи ризику може дати розуміння функції гормонів або збільшення ваги після стерилізації122. Більш повне розуміння подібностей і відмінностей між ОА, пов'язаним із розривом ЧХЗ у собак, та ОА, пов'язаним із розривом ПХЗ у людей, може виявити гормональні впливи, що лежать в основі значно вищої частоти первинного ОА коліна у жінок у постменопаузі порівняно з чоловіками того ж віку123.

Ми не стверджуємо, що розриви хрестоподібної зв'язки у людей і собак мають ідентичні причини чи ідентичні стратегії лікування (Вставка 3), а натомість прагнемо підкреслити, що обидва випадки включають механічну нестабільність і незворотне прогресування до остеоартриту коліна (knee OA), що робить одночасні дослідження на обох видах потенційно корисними.

Хірургічне відновлення при розриві краніальної хрестоподібної зв'язки (cranial cruciate ligament, CCL) спочатку базувалося на модифікації методу відновлення Hey-Groves, застосовуваного в гуманній медицині. Смужка латеральної фасції як аутографта проводилася тунелем усередині суглоба для імітації дефектної CCL (так звана процедура Паатсама) і була рекомендована для застосування у собак у 1950-х роках233. Такі внутрішньокапсулярні відновлення або методи екстракапсулярного розміщення протезних зв'язок та їхні модифікації протягом років покращували результати порівняно з нехірургічним лікуванням і залишалися у використанні протягом наступних трьох десятиліть233. Зміну підходу запропонували у 1993 році Слокум і Девін-Слокум, згідно з якою кут нахилу тибіального плато змінювали шляхом проксимальної остеотомії для зменшення переднього вектора сили, що спричиняв підвивих234. Ця техніка залишається кращим підходом і різко контрастує з сучасним лікуванням розриву передньої хрестоподібної зв'язки (anterior cruciate ligament, ACL) у людей, для якого досі домінують методи реконструкції з використанням трансплантатів235. Така розбіжність у хірургічних підходах може бути наслідком менших розмірів суглобів собак, придатності аутографтів, неоптимальних матеріалів або, можливо, хірургічної майстерності. Однак фундаментальні біомеханічні відмінності між CCL собак і ACL людини також можуть бути важливими. Собаки мають більш похиле тибіальне плато82 і зігнутий кут стояння, ніж люди, що створює більше постійне біомеханічне навантаження на хрестоподібну зв'язку порівняно з вертикальною двоногою поставою людини з більш плоским тибіальним плато. Синовіт, асоційований із дегенерацією CCL у собак, потенційно також може впливати на виживання трансплантата. Незалежно від шляху, через який відбувається розрив хрестоподібної зв'язки, результуюча механічна нестабільність і травма як у собак, так і у людей сприяють прогресуванню остеоартриту (osteoarthritis, OA) та будь-якої пов'язаної патології меніска90. Важливо, що жодне сучасне лікування не запобігає або не зменшує розвиток OA для обох видів90,110.

Інші стани, що становлять інтерес

Остеохондрит розсікаючий (osteochondritis dissecans)

Плечові суглоби собак розвивають як віковий первинний остеоартрит (primary OA)23, так і остеохондроз, який проявляється у вигляді уражень розсікаючого остеохондриту (osteochondritis dissecans)124 (Рис. 5), що характеризуються порушенням енхондрального окостеніння, накладеного на раніше нормальний ріст125–127. Остеохондроз переважає у собак середніх і великих порід, частіше вражає самців, ніж самок, і часто є білатеральним та сайт-специфічним128. Цікаво, що чоловіки також частіше страждають на остеохондроз, і білатеральне ураження також є поширеним129,130. Однобічний остеохондроз у молодих собак дозволяє збирати зразки тканин ранніх контралатеральних уражень та проводити артроскопічне автологічне або біоматеріальне відновлення суглобової поверхні131,132. Аберантна реіндукція процесів енхондрального окостеніння була описана в суглобовому хрящі при кількох формах остеоартриту у людей і мишей133,134, і тому інтригує той факт, що плечовий суглоб собаки уражається саме таким чином, набагато частіше, ніж у людини.

Контроль ендохондрального окостеніння суттєво відрізняється у різних порід собак, які можуть мати вражаючу кількаразову різницю в розмірах і відрізнятися за швидкістю росту та/або закриттям росткових пластинок у період статевого дозрівання. Раніше закриття росткових пластинок у дрібних порід узгоджується зі швидшим ростом і потенційною схильністю до розсікаючого остеохондриту. Росткові пластинки у великих порід, таких як доги, мають розширену гіпертрофічну зону та активнішу сигналізацію кісткового морфогенетичного білка 2 (BMP2)–BMP6, ніж у мініатюрних порід135, що свідчить про те, що дослідження розсікаючого остеохондриту можуть надати унікальне розуміння функції поздовжнього росту кісток у цих патологічних процесах. Інший можливий зв'язок виник із досліджень, які встановили прямі зв'язки між генетичним відбором на високі темпи росту, порушенням механоадаптивних змін кістки та схильністю до скелетних захворювань у птахів136,137. Чи зберігаються подібні взаємозв'язки у собак і людей, ще належить дослідити.Рис. 5Розсікаючий остеохондрит плеча у собак.Ураження розсікаючим остеохондритом плеча переважно виникають у молодих собак великих порід. a,b | Латеральна рентгенограма (частина a), що показує класичний мінералізований клапоть над каудальною ділянкою головки плечової кістки, який також можна побачити на поперечній КТ (частина b) того самого плеча з асоційованим субхондральним склерозом (стрілки позначають ураження). c | Клапоть розсікаючого остеохондриту, що видаляється артроскопічно.

Ураження розсікаючого остеохондриту плечового суглоба переважно виникають у підлітковому віці у собак великих порід. a,b | Латеральна рентгенограма (частина a), що демонструє класичний мінералізований клапоть над каудальною ділянкою головки плечової кістки, який також можна побачити на поперечній КТ (частина b) того самого плечового суглоба з асоційованим субхондральним склерозом (стрілки позначають ураження). c | Клапоть розсікаючого остеохондриту, що видаляється артроскопічно.

Хвороба Легга-Кальве-Пертеса

Хвороба Легга-Кальве-Пертеса (LCPD), форма аваскулярного некрозу головки стегнової кістки, характеризується повільним руйнуванням головки стегнової кістки у дітей. LCPD має прямий аналог у собак дрібних порід (Рис. 6), таких як йоркширські тер'єри, мальтійські болонки, мініатюрні пуделі та чихуахуа, у ранньому віці, з піком прояву на момент скелетної зрілості (6–7 місяців)124. Двобічний остеоартрит кульшового суглоба є поширеним при LCPD у людей, з піком у віці 4–8 років, і зустрічається приблизно в чотири рази частіше у хлопчиків, ніж у дівчаток138. На відміну від цього, у собак не існує статевої схильності до LCPD, і ознака часто є однобічною124. Сімейна та спорадична LCPD у людей виникає з оцінюваною спадковістю ~0,84 у родичів пробандів (першого ураженого члена сім'ї)139–141 і пов'язана з екологічними та демографічними факторами142. Подібно високий ступінь спадковості був виявлений в експериментальній лінії манчестерських тер'єрів143. Подальші генетичні дослідження були описані як у собак, так і у людей, з інтригуючими відмінностями та подібностями144–148, обговорення яких виходить за межі цього огляду.Рис. 6 Аваскулярний некроз головки стегнової кістки (хвороба Легга-Кальве-Пертеса) у собак.Хвороба Легга-Кальве-Пертеса (LCPD) виникає переважно в кульшових суглобах собак дрібних порід. a | Видалена головка стегнової кістки з аномальною морфологією суглобової поверхні та центральною темною лінією, що вказує на дефект суглобової поверхні. b | Вентродорсальна рентгенограма кульшового суглоба собаки, що демонструє типові для LCPD вогнищеві просвітлення та новоутворення кісткової тканини, як спостерігається при запущених ураженнях.

Хвороба Легга-Кальве-Пертеса (Legg-Calvé-Perthes disease, LCPD) виникає переважно в кульшових суглобах собак дрібних порід. a | Видалена головка стегнової кістки з аномальною морфологією суглобової поверхні та центральною темною лінією, що вказує на дефект суглобової поверхні. b | Вентродорсальна рентгенограма кульшового суглоба собаки, що демонструє типові для LCPD вогнищеві просвітлення та новоутворення кісткової тканини, як спостерігається при запущених ураженнях.

Підхід «Єдине здоров'я» (One Medicine)

Ідея про те, що ОА — це не одне захворювання, а синдром, що охоплює гетерогенні, стратифіковані групи пацієнтів із характерними етіологіями, набуває дедалі більшого визнання. Ця зміна мислення призвела до зростання розуміння того, що розробку нових цілеспрямованих терапевтичних підходів можна прискорити шляхом стратифікації пацієнтів на основі фенотипу (або ендотипу), що також може покращити узгодженість із доклінічними моделями на тваринах. Початкова спроба стратифікації захворювання у пацієнтів з ОА колінного суглоба запропонувала п'ять фенотипів ОА, які визначаються тяжкістю ураження суглоба, м'язовою силою, ожирінням та депресією149. Подальший систематичний огляд150 виявив шість фенотипових груп: з центральною сенсибілізацією хронічного болю; із запаленням; із системними метаболічними змінами; із ремоделюванням кістки та/або хряща; із механічним перевантаженням з варусною деформацією та компартментними захворюваннями; та з мінімально симптоматичним ОА. OARSI пропонує п'ять клінічно відмінних фенотипів, що ґрунтуються на проявах із сенсибілізацією болю, психологічним дистресом, рентгенологічною тяжкістю, ІМТ, м'язовою силою, запаленням та коморбідностями151. Інший систематичний огляд ОА колінного суглоба визначив ожиріння та інші метаболічні аномалії, стать, патерни ураження хряща та запалення як змінні, на основі яких можна окреслити окремі структурні фенотипи ОА152. Ми припускаємо, що поширені типи ОА у собак, які ми виділили тут, забезпечують моделі для легкого узгодження з ОА людини на основі анатомії, етіології та патофізіології (Таблиця 1), і пропонуємо систему їх використання з огляду на аналогічний ОА людини.

Таблиця 1. Запропонована стратифікація остеоартриту собак та узгодження із захворюванням людини

ПХЗ, передня хрестоподібна зв'язка; АНГК, аваскулярний некроз головки стегнової кістки; ЧХЗ, черепна хрестоподібна зв'язка; ДДК, дисплазія кульшового суглоба у собак; ВДК, вроджена дисплазія кульшового суглоба; ІФР1, інсуліноподібний фактор росту 1; ЗХГ, хвороба Легга-Кальве-Пертеса; ОА, остеоартрит. aІснує потенційна можливість класифікувати дорослу форму ДДК (з ацетабулярною дисплазією), при якій пізній початок ОА кульшового суглоба виникає у літніх собак, які є нормальними при скринінгу у віці 2 років.

Запропонована стратифікація остеоартриту собак та узгодження з хворобою людини

• Виникає у собак великих та/або гігантських порід (поширене у золотистих ретриверів, лабрадорів-ретриверів, ротвейлерів та німецьких вівчарок; вкрай рідкісне у грейгаундів та бороїв) віком 3–12 місяців

• Прогресування до остеоартриту (OA) протягом 1 року

Поширений у самок

• Прогресування до остеоартриту (OA) протягом 30 років

• Виникає у молодих дорослих собак середніх або великих порід (ротвейлери, золотисті ретривери, лабрадори-ретривери та стаффордширські бультер'єри), які зазвичай старші за 2 роки, або у собак дрібних порід (йоркширські тер'єри та вест-хайленд-вайт-тер'єри), які старші за 6 років.

• ~50% собак розвивають контралатеральне захворювання протягом 2 років

• <50% собак мають патологію меніска (переважно медіального)

• Підвищений ризик у стерилізованих самок

• Виникає у активних дорослих, зазвичай під час спортивних занять

• Під впливом менструального циклу

• Виникає у собак дрібних порід (той-собак і тер'єрів) віком 4–11 місяців і не має статевої схильності

• Аутосомно-рецесивна ознака у мініатюрних пуделів та вест-хайленд-вайт-тер'єрів

• Хвороба Легга-Кальве-Пертеса (LCPD) виникає у дітей віком від 4 до 8 років і частіше зустрічається у хлопчиків, ніж у дівчаток.

• Ювенільний аваскулярний некроз головки стегнової кістки (adolescent ANFH) виникає в підлітків, близьких до завершення скелетного дозрівання, і асоціюється з низькими концентраціями циркулюючого IGF1 та артеріями малого калібру.

• Спостерігається у собак великих або гігантських порід (доги, лабрадори-ретривери та бордер-колі) віком 5–18 місяців

• Частіше зустрічається у самців і часто є білатеральним

• Виникає у дітей, підлітків та молодих дорослих

• Частіше зустрічається у самців і часто є білатеральним

ПХЗ, передня хрестоподібна зв'язка (anterior cruciate ligament); АНГК, аваскулярний некроз головки стегнової кістки (avascular necrosis of the femoral head); ЧХЗ, краніальна хрестоподібна зв'язка (cranial cruciate ligament); ДДК, дисплазія кульшового суглоба собак (canine hip dysplasia); ДДКР, дисплазія кульшового суглоба, що розвивається (developmental dysplasia of the hip); ІФР1, інсуліноподібний фактор росту 1 (insulin-like growth factor 1); ХПЛ, хвороба Легга-Кальве-Пертеса (Legg-Calvé-Perthes disease); ОА, остеоартрит (osteoarthritis). aІснує потенційна можливість класифікувати дорослу форму ДДК (з ацетабулярною дисплазією), при якій пізній остеоартрит кульшового суглоба виникає у літніх собак, що були нормальними при скринінгу у віці 2 років.

Переваги

Чи існує перспектива того, що вивчення спонтанного ОА у собак може прискорити нові розробки в лікуванні ОА у людей? Наразі дослідження раку є тією галуззю, яка найактивніше прийняла та успішно застосувала підхід «Єдиної медицини» (One Medicine). Ракові захворювання становлять понад 25% смертності собак153 і, як і ОА, багатофакторна та складна етіологія раку знижує прогностичну цінність моделей на гризунах. Консорціум порівняльної онкологічної геноміки собак (Canine Comparative Oncology Genomics Consortium) створив великий біобанк тканин спонтанних ракових захворювань собак. Партнерство між ветеринарними та медичними онкологами й біологами згодом сформувало Консорціум порівняльних онкологічних випробувань (Comparative Oncology Trials Consortium)10, який швидко виявив нові аспекти канцерогенезу154,155, що можуть бути перенесені в клінічні випробування на людях156. З огляду на захворювання, висвітлені в цьому огляді, ми окреслюємо п’ять чітких можливостей, які надає застосування подібного підходу «Єдиної медицини» в дослідженнях ОА.

Джерело тканини для досліджень

З прикладів, наведених у запропонованій підкатегорізації ОА (Таблиця 1), дослідники могли б ідентифікувати клінічний синдром у собак, а потім провести дослідження для перевірки валідності запропонованого нами узгодження. Наприклад, такий підхід міг би включати дослідження того, чи існують у собак два різні підгрупи пацієнтів із симптоматичним ОА колінного суглоба на основі профілів експресії запальних генів у лейкоцитах периферичної крові157, або чи мають собаки альтернативні метаболічні чи клітинно-сенescentні механістичні фенотипи ОА152. Крім того, клінічні зразки, такі як фрагменти уражень розсікаючого остеохондриту, резеційовані залишки розірваної краніальної хрестоподібної зв'язки (cranial cruciate ligament, CCL), видалені пошкоджені меніски, або зразки плазми, сечі чи синовіальної рідини, можуть бути отримані для оцінки біомаркерів у рамках клінічного ведення захворювання собаки. Собаки з одностороннім захворюванням CCL часто мають передвісні рентгенографічні та клінічні ознаки синовіального випоту, а часткові розриви CCL часто асоціюються з болісною кульгавістю у уражених собак, навіть коли нестабільність є мінімальною. Вимірювання розчинних біомаркерів у біологічних рідинах може, таким чином, полегшити ранню діагностику або оцінку втручань158. Подібним чином, резеційовані остеоартритичні головки стегнової кістки та синовіальна оболонка з процедур ендопротезування кульшового суглоба можуть бути використані для поглиблення розуміння механізмів ОА і, можливо, для покращення діагностичних та прогностичних критеріїв.

Кореляція артроскопічних, хірургічних даних та даних сучасної візуалізації зі стадійно-специфічними змінами у зразках тканин, отриманих від собак із певними фенотипами ОА, також була б можливою, наприклад, кореляція аналізів синовіальної рідини та сироватки крові з клінічними оцінками суглобів у собак із розривом краніальної хрестоподібної зв'язки (cranial cruciate ligament, CCL). Подібні кореляції раніше проводилися в експериментальних моделях ОА, але їх також можна оцінювати при спонтанному ОА у собак із відповідним стадіюванням та рентгенографічним оцінюванням111,159–162. Суглоби собак дозволяють проводити поздовжні дослідження з використанням сучасних методів візуалізації (таких як КТ, МРТ та артроскопія), серійний аналіз силової платформи та відбір зразків тканин, що має потенціал для виявлення додаткових відомостей про ОА на ранніх і пізніх стадіях порівняно з мишачими моделями ОА, у яких такі оцінки технічно неможливі. Дійсно, відбір зразків тканин можна включити як частину клінічного випробування, щойно буде виявлено клінічні, рентгенографічні, КТ або МРТ ознаки аномальної архітектури суглоба. Отримання придатних зразків достатньої кількості є практичною можливістю при роботі з собаками зі спонтанним ОА через такі програми, як Cornell Veterinary Biobank або Vetmeduni Vienna VetBiobank.

Спосіб ідентифікації генетичної основи аналогічного захворювання

Дослідження чистопородних собак сприяє генетичному аналізу складних захворювань, таких як дисплазія кульшового суглоба (hip dysplasia), розсікаючий остеохондрит (osteochondritis dissecans) та хвороба Легга-Кальве-Пертеса (LCPD). Залишкова кров, зібрана для рутинних гематологічних або біохімічних тестів у клініці, може бути використана для багатьох цілей, зокрема як джерело ДНК для генетичних досліджень; видалені тканини також можуть бути застосовані для таких досліджень. Використання широкої нерівноваги за зчепленням (linkage disequilibrium), введеної селекційним розведенням у породах з високою схильністю до захворювання, порівняно з породами з низькою схильністю, допоможе ідентифікувати спільні кандидатні гени, асоційовані із захворюванням, при цих полігенних станах.

Джерело клінічно застосовних функціональних показників результату

Однією з чітких відмінностей між собаками та людьми є здатність самостійно повідомляти про біль. Оскільки суб'єктивні показники болю можна легко кількісно оцінити у людей, об'єктивні дані використовувалися рідко163. Натомість клінічні метрологічні інструменти та пацієнтоорієнтований підхід до оцінки результатів стали основними методами в оцінці ОА у людей. Пацієнтоорієнтований підхід також був включений у ветеринарні оцінки; клінічні метрологічні інструменти та валідовані опитувальники результатів використовуються для фіксації поведінки, пов'язаної з болем, протягом тривалих періодів часу в домашніх умовах164, а власники домашніх тварин можуть надавати опосередковані оцінки, так само як батьки або опікуни роблять це для маленьких дітей чи дорослих із деменцією165,166. Хоча об'єктивні методи оцінки менш доступні, ніж опосередковане звітування, ці інструменти були валідовані, вони недорогі та прості у використанні, дані, які вони генерують, легко аналізувати, і вони не мають проблем із релевантністю, пов'язаних із опосередкованим звітуванням. Такі інструменти, як Короткий опитувальник болю для собак (Canine Brief Pain Inventory)167,168, який є аналогом людського Короткого опитувальника болю, мають потенціал для розширення можливостей отримання даних про результати з ветеринарних клінічних випробувань. Такі опитувальники (включно з індексом ОА у собак Ліверпуля (Liverpool OA in Dogs index)169) повинні бути валідними, надійними та чутливими до клінічних змін; вимірювати те, що вони мають на меті виміряти; бути валідованими проти золотого стандарту, такого як аналіз силової платформи; і демонструвати надійність для отримання однакового результату щоразу, коли особину з незмінним захворюванням оцінюють повторно167,169. Потужність таких опитувальників була підтверджена для таких результатів, як порушення сну у собак з ОА170.

Розмір собаки порівняно з гризунами дозволяє використовувати різні типи оцінок функціональних результатів, багато з яких клінічно застосовні до людей. Хоча багато ветеринарних дослідників використовують візуальну оцінку кульгавості та клінічну оцінку болю (які повідомляють лише про окремі показники результату), також застосовуються аналіз на силовій платформі та рентгенографія171, що призвело до того, що об'єктивне вимірювання результатів на силовій платформі стало загальним золотим стандартом функціональної оцінки у собак. Кінематична оцінка, а також більш поширені кінетичні аналізи ходи з використанням силових платформ і тензометричних килимків, забезпечують об'єктивні знімки порушень172,173, а розмір і податлива природа собак роблять їх придатними для таких оцінок173,174. Крім того, впровадження мініатюризованої технології запису даних зробило телеметричну акселерометрію та моніторинг активності практичними в клінічних умовах175. Ці об'єктивні оцінки є менш дорогими та менш складними у використанні, ніж силові платформи, і пропонують легке поздовжнє оцінювання для втручань при остеоартриті (ОА) та прогресування захворювання174–177. Багато інших тестів можуть бути корисними для моніторингу ОА, включаючи тепловізійну діагностику та тестування механічного ноцицептивного порогу178,179. Функціональний моніторинг активності, аналіз на силовій платформі та розширена МРТ виконуються на собаках у спосіб, що відображає їх використання у пацієнтів-людей, а візуалізація мозку у свідомих домашніх собак також є надійною та практичною і потенційно може бути використана для порівняльних нейронаукових досліджень180,181.

Кількісне сенсорне тестування (QST), метод кількісної оцінки болю, було використано для демонстрації центральної сенситизації при ОА у людей182,183, експериментальному ОА у собак184 та спонтанному ОА у собак185. QST також застосовувалося для демонстрації ефективності тотального ендопротезування кульшового суглоба у собак у зворотному розвитку гіпералгезії186, як це відбувається у людей187. Собаки зі спонтанним ОА кульшового суглоба можуть бути хорошими кандидатами для тестування антигіпералгезивної терапії, одночасно отримуючи потенційні переваги. Загалом, існують переконливі докази того, що ветеринарні рандомізовані контрольовані дослідження (V-RCT) у собак-компаньйонів з ОА та хронічним болем можуть надійно передбачати ефективність лікування у людей168,177,188. Таким чином, паралельні дослідження лікарських засобів є доцільними для прискорення терапевтичних випробувань на собаках препаратів, призначених для лікування болю у людей, і можуть покращити доступ до лікування болю, яке наразі не ліцензоване для собак, що може покращити їхній добробут.

Проміжна ланка між доклінічними дослідженнями та клінічними випробуваннями

ОА у собак ідеально підходить для ветеринарних рандомізованих контрольованих досліджень (V-RCTs) завдяки суворості використовуваних функціональних показників результатів. Дослідження, у якому пікову вертикальну силу (PVF) та дані акселерометрії порівнювали для безперервного відстеження активності вдома у собак із спонтанним захворюванням краніальної хрестоподібної зв'язки (CCL), показало чудову надійність між сеансами, яка добре узгоджувалася з локомоторною активністю189. Ці результати свідчать про те, що PVF та акселерометрія є надійними, достовірними та відтворюваними неінвазивними інструментами для моніторингу та оцінки ефективності нових методів лікування спонтанного ОА колінного суглоба189. V-RCTs вільні від етичних заперечень, пов'язаних із використанням експериментальних моделей собак, узгоджуються з принципами «трьох R»190, є менш витратними, ніж використання експериментальних моделей собак, і розширюють можливості відбору біологічних зразків тканин без залучення додаткових тварин. Підхід, що розглядає V-RCT як альтернативну проміжну ланку при розробці нових методів лікування, підкреслюється подібними клінічними перевагами, досягнутими при випробуванні нових методів лікування на собаках і людях, що свідчить про те, що хороші клінічні відповіді у собак з ОА на лікування можуть також спостерігатися у людей. Приклади включають лікування антитілами до фактора росту нервів у собак177 та людей191, а також використання нових протизапальних засобів, таких як резиніфератоксин та комбінація лікофелону з доксицикліном, які були однаково ефективними у собак із спонтанним ОА192–194 та у пацієнтів з ОА у дослідженнях III фази195,196. Внутрішньосуглобова ін'єкція гіалуронану у людей з ОА197 та у собак із дисплазією кульшового суглоба (CHD)198 також показала порівнянну короткострокову симптоматичну користь без структурно-модифікуючої ефективності.

Одним із прикладів того, як дослідження остеоартриту (OA) у собак виявилися корисними в підході «Єдиної медицини» (One Medicine), є випробування терапії стовбуровими клітинами, які просувалися у собак швидше, ніж у людей. Алогенні мезенхімальні стовбурові клітини, отримані з жирової тканини, виділені з вісцеральних хірургічних відходів жирової тканини під час процедур оваріектомії, були поєднані з гіалуронаном та введені внутрішньосуглобово в уражені остеоартритом ліктьові суглоби собак, що призвело до зменшення кульгавості та регенерації гіаліноподібного хряща199. В іншому дослідженні вимірювання пікової вертикальної сили (PVF) та вертикального імпульсу за допомогою силових платформ показало тимчасове покращення при тяжкому остеоартриті кульшового суглоба після внутрішньосуглобового введення мезенхімальних стовбурових клітин, отриманих з жирової тканини200.

Здатність впроваджувати нові технології або методи лікування

Використання собак зі спонтанним ОА для досліджень терапевтичних втручань має кілька переваг, зокрема застосування імплантатів та інструментів людського масштабу для таких процедур, як артроскопічне лікування. Наприклад, тотальне ендопротезування кульшового суглоба використовується у ветеринарній клінічній практиці з 1970-х років201. Результати цього втручання є добрими, з рівнем ускладнень <20% для безцементного ендопротезування кульшового суглоба через 4 роки202. Розробка подібних імплантатів для людей, включаючи поверхневе ендопротезування кульшового суглоба203, пористі імплантати204 та протези з гідроксиапатитним покриттям205, значною мірою спиралася на експериментальні випробування на собаках, а сучасні ветеринарні модульні ендопротези кульшового суглоба включають як цементні, так і безцементні остеоінтегративні заміни. Крім того, у собак і людей спостерігаються подібні ускладнення, такі як асептичне розхитування, ремоделювання кісткової тканини та інфікування імплантата.

Відносно коротка тривалість життя собаки (~8–12 років) також уможливлює дослідження з вилученням матеріалів наприкінці життя. Посмертне вилучення імплантатного матеріалу від ветеринарних пацієнтів є відносно недорогим і простим, що може надати додаткові відомості про поширені хірургічні ускладнення. Такі зразки використовували для вивчення механічних, гістоморфологічних та рентгенографічних ознак асептичного розхитування, що є особливою проблемою для тотального ендопротезування кульшового суглоба у людей віком до 50 років (посилання 206). Результати одного з таких досліджень показали, що руйнування ініціювалося відшаруванням полі(метилметакрилату) від металевого імплантата206. Покращені конструкції імплантатів, за умови належного та етичного управління, можуть бути пілотовані у ветеринарних рандомізованих контрольованих дослідженнях (В-РКД) на собаках, оскільки вони пропонують відносно коротший часовий проміжок для вилучення імплантатів порівняно з клінічними випробуваннями на людях.

Решта викликів

Точне кількісне оцінювання болю у тварин

Біль є кардинальним симптомом ОА, і симптоматичне лікування болю з використанням обмеженого арсеналу препаратів, включаючи анальгетики та протизапальні засоби, є центральним як у ветеринарній207, так і в гуманній клінічній практиці208. Рекомендації FDA щодо лікарських засобів, пристроїв та біологічних методів лікування ОА доступні, проте досягнення доклінічних досліджень ще не трансформуються в ефективні нові препарати в клінічній практиці, що породжує питання щодо прогностичної цінності сучасних тваринних моделей ОА7,209–211.

Подібності в нейрофізіології ссавців переконливо свідчать про те, що тип болю, який відчувають люди та тварини, є аналогічним210. Однак больові відчуття при остеоартриті (ОА) є складними та включають периферичну ноцицептивну сенсибілізацію, структурні зміни іннервації суглобів, сенсибілізацію центральної нервової системи, нейропатичні зміни та низку медіаторів, а також простий ноцицептивний вхід від пошкоджених тканин суглоба212. Ступінь вираженості болю слабко корелює з рентгенологічними структурними змінами у людей213 та собак214 з ОА. Тому розробка нових методів лікування болю при ОА потребуватиме ефективних моделей, які відтворюють як суглобові зміни, що виникають при ОА, так і клінічні симптоми.

Рівні болю при ОА залежать від синовіту, остеохондральної патології та сенситизації, які не враховуються структурними рентгенографічними змінами212,215. Отже, хороші моделі ОА повинні відображати поздовжню природну історію фенотипів ОА людини216,217. Це положення, можливо, найбільш елегантно продемонстровано в дослідженнях спонтанного ОА у собак, у яких передова неінвазивна візуалізація виявила ознаки прогресування захворювання, подібні до деяких фенотипів ОА людини216,217. Справді, потужні, надійні та валідовані напівкількісні підходи МРТ вже використовувалися в багатоцентрових клінічних випробуваннях у пацієнтів з ОА218,219. Наявність, кількість і розмір кістковомозкових уражень (виявлених за характерними змінами інтенсивності сигналу на МРТ) були пов'язані з тяжкістю болю у пацієнтів з ОА220. Природні моделі тварин для кістковомозкових уражень явно необхідні, і справді, структури, подібні до кістковомозкових уражень, із фокальними змінами суглобового хряща були пов'язані з інвалідизацією в моделі ОА у собак із перетином ЗЗК (CCL) та у собак зі спонтанним ОА, індукованим розривом ЗЗК221,222. У пошуках моделей людського болю дослідникам також необхідно ретельно враховувати еволюційну роль больових реакцій. Як здобич, гризуни, як вважають, демонструють менш явні ознаки болю, ніж хижаки, такі як люди та собаки. Оскільки ознаки болю є загальними кінцевими точками для вимірювання болю, види-хижаки, ймовірно, точніше відображають фізіологію болю людини, ніж гризуни. Враховуючи важливе ветеринарне клінічне прагнення зрозуміти та контролювати біль у собак з ОА, існує потенціал для взаємовигідного обміну ідеями між клінічними дослідниками та ветеринарними дослідниками.

Надійність ветеринарних даних

В-РКД (V-RCTs) чітко відрізняються від експериментальних досліджень на тваринах; вони потребують етичного перегляду та стимулювання, а поздовжнє спостереження може бути проблематичним. В ідеалі методи збору даних мають бути неінвазивними, нешкідливими та відповідати клінічному веденню, наприклад, ходьба по напірній доріжці (pressure walkway) або показники, оцінені власником. Неінвазивна візуалізація, така як МРТ (MRI), КТ (CT) та артроскопічна візуалізація, може бути високоінформативною, але її використання часто обмежене вартістю та необхідністю наявності клінічних показань. Відмінні В-РКД (V-RCTs) можливі, але потребують ретельного планування223.

Ще однією проблемою є пропускна здатність ветеринарних досліджень; захворювання може бути поширеним, але, на відміну від багатьох постачальників медичних послуг для людей, таких як Національна служба охорони здоров'я (NHS) у Великій Британії, ветеринарна професія історично складалася з багатьох незалежних ветеринарів, кожен з яких бачить відносно невелику кількість тварин із конкретним станом. Однак зростання корпоративної власності з кількома практиками може сприяти уніфікації ветеринарних клінічних підходів і збільшити кількість тварин, доступних для дослідження. Такі ініціативи, як Національний реєстр заміни кульшового суглоба у собак Великої Британії224 та Консорціум клінічних випробувань порівняльної онкології10, також спрямовані на покращення набору тварин із певними захворюваннями, а більш стандартизовані оцінки клінічних результатів поступово впроваджуються у ветеринарних групах225. Як і в дослідженнях на людях, втрата для подальшого спостереження та виключення в середині випробування також ускладнюють отримання достатньої кількості пацієнтів для аналізу. Відсутність централізованого фінансування також є проблемою, а ветеринарна медична допомога фактично фінансується приватно, що ускладнює розробку нових методів лікування або напрямів досліджень. Дослідження наразі додатково ускладнюються тим фактом, що фінансуючі органи часто хочуть отримати результати в термін 1–2 роки, що неможливо для оцінки результатів при остеоартриті (OA).

Більше того, видається, що існує скептицизм щодо мінливості в галасливих ветеринарних клінічних даних порівняно з даними з моделей тварин, які мають контрольований генетичний фон, але погано визначені патологічні процеси. Такі підходи ігнорують той факт, що ветеринарні клінічні дослідження зручно відображають шум, що зустрічається в дослідженнях на людях. Навіть за належного проведення може бути складно отримати якісні ветеринарні дослідження, опубліковані у високорейтингових журналах (можливо, частково через брак амбіцій у авторів), що може уповільнювати поширення результатів досліджень; включення ветеринарів до наукових рецензійних рад могло б бути корисним для зміни цієї тенденції. Незважаючи на ці проблеми, існує величезний потенціал і можливості для розвитку ветеринарних досліджень, які можуть бути надзвичайно інформативними та можуть пропонувати різні переваги порівняно з дослідженнями на моделях тварин і клінічними випробуваннями на людях.

Висновки

У цьому огляді ми прагнули висвітлити потенційні переваги для здоров'я собак і людей, які можуть виникнути внаслідок впровадження підходів «Єдиної медицини» (One Medicine) до фундаментальних і клінічних досліджень та практики при остеоартриті (OA). Остеоартрит у людей і собак є гетерогенним і спонтанним, і ми підкреслили деякі аналогічні форми OA, при яких собака потенційно є найкращою моделлю для відповідного захворювання у людини, а також висвітлили деякі гомології, що лежать в основі механізмів розвитку OA, подібні коморбідності та відомі відмінності. Вивчення великої тварини зі спонтанним OA може дати багато користі, і розуміння причин будь-яких відмінностей буде не менш інформативним, ніж розуміння подібностей.

Отже, ми також прагнули підвищити обізнаність про ветеринарні рандомізовані контрольовані дослідження (V-RCT) (база даних наразі розробляється Американською ветеринарною медичною асоціацією), національні репозиторії зразків тканин собак з остеоартритом (OA), національні банки вилучення імплантатів та рекомендації щодо V-RCT (включно зі стандартизованими оцінками результатів для забезпечення їх інтеграції в парадигму «Єдиної медицини» (One Medicine) для OA). Ці ресурси майже не використовувалися, і їх інтеграція в дослідження з підходом «Єдиної медицини» могла б забезпечити прорив у лікуванні OA у собак і людей, а також у розумінні того, як генетика, епігенетика, біомеханіка та спосіб життя впливають на етіологію та патогенез OA.