Вступ
Остеоартрит (ОА) є кінцевою точкою патологічних процесів синовіальних суглобів, які порушують суглобову поверхню або спричиняють нестабільність та механічне пошкодження. У 2005 році, за оцінками, 26,9 мільйона дорослих у США мали ОА¹, а згідно з білою книгою 2016 року Міжнародного товариства з дослідження остеоартриту (OARSI), глобально ОА становив 2,4% усіх років життя з інвалідністю². Важливість ОА як глобального захворювання та сучасного значного виклику для охорони здоров'я, отже, вимагає нових стратегій досліджень.
Експериментально індуковані моделі остеоартриту (ОА) доступні у багатьох видів великих і дрібних тварин3. Роботи 1970-х і 1980-х років встановили клінічні, біохімічні та гістопатологічні зміни, що індукуються перетином хрестоподібної зв'язки (cruciate ligament transection) у колінних суглобах собак (модель Понд-Нукі)4,5 або медіальною меніскектомією (medial meniscectomy) у кролів6. Ці роботи започаткували впровадження хірургічно індукованих моделей ОА у дрібних, генетично трактованих видів, таких як миші та щури. Оскільки вони малі, прості в утриманні та відносно недорогі, такі гризунові моделі, безсумнівно, сприяли важливим досягненням у розумінні основних механізмів захворювання3. Однак моделі на гризунах виявилися поганими предикторами ефективності або токсичності ліків у випробуваннях для лікування ОА у людей7. Моделі ОА на гризунах зазвичай є або хімічно індукованими, або хірургічно індукованими; однак достовірність змін у суглобах, що виникають після внутрішньосуглобового введення папаїну (papain) або мононатрієвої йодацетатної кислоти (monosodium iodoacetate), ставилася під сумнів, і багато дослідників дійшли висновку, що використання хімічно індукованого ОА слід обмежувати дослідженнями болю в суглобах8. Отже, хірургічна дестабілізація суглоба є найчастіше використовуваною моделлю. Хоча цінність цих швидкоплинних моделей ОА на гризунах не слід недооцінювати, природне захворювання у тварин-компаньйонів більш точно відображає складні генетичні, фізіологічні та екологічні варіації, що виникають при ОА у людей9,10.
Спонтанний остеоартрит (ОА) із повільним прогресуванням виникає у багатьох ліній мишей, а також у морських свинок, сирійських хом'яків, приматів, окрім людини, та собак11; гістопатологія та патогенез ОА у собак найбільше наближені до таких при первинному ОА людини. Подібно до людини, ОА також є поширеним захворюванням у собак, із поширеністю, яка варіює від 2,5% загалом у ветеринарних закладах первинної допомоги Великої Британії12 до понад 20% у собак старших за 1 рік у США13. Клінічно уражений собака має складні природні ознаки та супутні захворювання, такі як ожиріння, що спостерігаються у людей, і як люди, так і собаки-компаньйони доживають до похилого віку, поділяють середовища та активності, а також часто отримують майже ідентичне лікування, наприклад, тривале застосування протизапальних препаратів або хірургічну заміну суглоба. Академічна та приватна ветеринарна медицина може надати цінні дані біомедичних досліджень, оскільки реферальні центри часто оснащені МРТ та КТ-сканерами, артроскопами, а також сучасними можливостями патолого-анатомічної та молекулярної діагностики. Академічні ветеринарні центри також впроваджують досягнення у застосуванні протизапальних та знеболювальних методів лікування ОА10,14,15. У цьому огляді ми узагальнюємо дослідження, що стосуються поширених форм спонтанного ОА у собак, зосереджуючись на проявах та генетиці аналогічних захворювань кульшового та колінного суглобів у рамках фенотипів ОА людини. Ми також маємо на меті заохотити дослідників застосовувати принципи концепції «Єдина медицина» (Box 1) для користі як людей, так і собак.
Концепція «Єдиного здоров'я» (One Health), у якій здоров'я людини визнається тісно пов'язаним зі здоров'ям тварин і довкіллям, бере свій початок ще від Гіппократа та Аристотеля. Клод Буржела, засновник ветеринарної медицини XVIII століття, відстоював цю взаємозалежність226, яку далі підкреслював лікар XIX століття Рудольф Вірхов, який ввів термін «зооноз» після виявлення того, що Trichinella spiralis від свиней спричиняє нейроцистицеркоз у людини227. Попри історичне визнання концепції «Єдиного здоров'я», у 1970-х роках виникла культура вираженого антропоцентризму, що змістило акцент досліджень у бік індукованих, експериментальних моделей захворювань на тваринах.
Підходи «Єдине здоров'я» (One Health) відновили свою актуальність після спалахів високопатогенного пташиного грипу H5N1 у 1996 році та коронавірусної тяжкої гострої респіраторної інфекції (SARS) у 2003 році. На відміну від «Єдиного здоров'я», «Єдина медицина» (One Medicine) нині постає як цілісна парадигма, у межах якої дослідники та клінічні практики ветеринарної та гуманної медицини співпрацюють для поглиблення розуміння спільних захворювань і розробки нових методів терапії228. Домашні тварини-компаньйони становлять значну популяцію: лише в США налічується близько 70 мільйонів собак226. Собаки зазвичай доживають до похилого віку, мають різноманітні форми та розміри (від високоатлетичних до малорухливих із надмірною вагою) і живуть у тісному контакті з людьми. Оскільки в собак розвиваються багато вікових хронічних захворювань і коморбідних станів у прискореному часовому масштабі (очікувана тривалість життя, залежна від породи, становить ~8–12 років), які аналогічні людським, дедалі більше поширюється думка, що поглиблення розуміння та лікування остеоартриту (ОА) у собак може призвести до проривів у лікуванні ОА у людей153.
Собака як модельна тварина
Скорочений термін життя собаки, з його еквівалентними стадіями життя до людських, має потенціал для поздовжньої оцінки захворювання та терапії при спонтанному ОА (рис. 1). ОА у собак загалом вважається таким, що має тісну схожість з ОА у людини щодо анатомічної подібності, гетерогенності захворювання та прогресування16. Наприклад, зміни в протеогліканах суглобового хряща, які відбуваються при повільно прогресуючому спонтанному ОА у собак (незалежно від віку собаки), тісно збігаються зі змінами, що відбуваються при ОА у людини, але відрізняються від тих, що спостерігаються при швидко прогресуючому експериментальному ОА у собак, індукованому перетином хрестоподібної зв'язки (cruciate ligament transection)17. Хоча існують чіткі анатомічні подібності, екстраполяція даних від чотириногого собаки до двоногої людини потребує певної обережності. Справді, собака має відносно знижені сумарні сили в суглобах, які розподіляються у співвідношенні 60:40 між передніми та задніми кінцівками, а також згинання стегна на 20 градусів під час фази опори в ході, що разом може мати невідомий вплив на розвиток ОА18.Рис. 1Остеоартрит у собак і людей.Найпоширеніші локалізації остеоартриту у собак включають коліно, стегно, плече та лікоть, які показані з їхніми гомологічними еквівалентами у людини. Середня тривалість життя собаки великої породи становить ~12 років, з пропорційно довшим часом, проведеним у старості, ніж у типовій тривалості життя людини.
Найпоширеніші локалізації остеоартриту у собак включають колінний, кульшовий, плечовий та ліктьовий суглоби, які показані з їхніми гомологічними еквівалентами у людини. Середня тривалість життя собаки великої породи становить ~12 років, з пропорційно довшим періодом старості порівняно з типовою тривалістю життя людини.
Цікаво, що в собак існують чіткі епідеміологічні закономірності, специфічні для різних типів ОА, особливо між породами, і на ОА явно впливають розмір тіла, ожиріння, стать, статус кастрації та вік12. Ожиріння, наприклад, є відомим фактором ризику для ОА у людей19 і собак20, але оцінити його роль як незалежного фактора ризику у людей складно. Однак робота з інбредними експериментальними собачими колоніями показала, що обмеження дієти зменшує ОА. Шеститижневих підібраних за статтю та масою тіла пар однопослідників лабрадорів-ретриверів із закритих колоній годували або контрольовано (ad libitum), або з обмеженням дієти (75% від контрольного годування); рентгенологічний ОА кульшового суглоба був виявлений у 25% собак із контрольним годуванням і лише у 4% собак з обмеженням дієти до 2 років, що зросло до 39% проти 13% до 5 років і до 83% проти 50% у 15 років21. Цікаво, що обмеження дієти також подовжувало тривалість життя, а маса тіла лише помірно корелювала з тяжкістю захворювання21, що свідчить про те, що інші фактори, пов'язані зі збільшеним споживанням їжі, можуть впливати на ОА22. В інших дослідженнях обмеження дієти також зменшувало тяжкість і поширеність ОА плечового23 та ліктьового24 суглобів. Хоча етіологія ОА, пов'язаного з ожирінням, залишається нез'ясованою, біомеханічні ефекти від перевантаження суглобів, що несуть вагу, були запропоновані як механізм, незважаючи на те, що ризик ОА кистей рук також підвищений у людей з ожирінням25, що свідчить про системну роль ожиріння як фактора ризику. Також був запропонований альтернативний механізм, за яким жирова тканина сприяє системному запаленню низького ступеня через підвищені концентрації адипокінів26, і відомо, що адипоцити собак експресують важливі адипокіни, що свідчить про те, що метаболічні фактори, пов'язані з надмірною вагою або ожирінням, становлять незалежний ризик розвитку ОА27.
Загалом, хоча розвиток ОА у собак, ймовірно, є більш варіабельним і тривалим, і тому його дослідження, ймовірно, потребує більшої кількості тварин для досягнення належної статистичної потужності дизайну дослідження, ніж у гризунів, дослідження з використанням цих природних форм ОА у собак можуть призвести до загального зменшення кількості тварин, які використовуються для експериментальних досліджень, та до кращого розуміння спонтанного ОА. У наступних розділах ми описуємо деякі поширені форми природного ОА у собак та оцінюємо їх придатність як моделей для аналогічних захворювань людини (рис. 2).Рис. 2Аналогічні захворювання у собак і людей.Подібність в етіопатології форм остеоартриту (ОА) у собак (жовтий) і людей (синій) показана для розвиткового судинного ОА кульшового суглоба (хвороба Легга-Кальве-Пертеса (LCPD) у собак та LCPD і аваскулярний некроз головки стегнової кістки у людей), розвиткової нестабільності суглоба (дисплазія кульшового суглоба у собак (CHD) та дисплазія кульшового суглоба у людей (DDH)) та набутого ОА на тлі нестабільності суглоба у дорослих (розрив передньої хрестоподібної зв'язки (ACL) коліна у людей та розрив краніальної хрестоподібної зв'язки (CCL) у собак). IGF1, інсуліноподібний фактор росту 1; SNP, однонуклеотидний поліморфізм.