Ретроспективна оцінка переносимості та ефективності золедронату в паліативному лікуванні собак із онкологічними захворюваннями

МГ Лопес,* Г Тозі, КА МакНот і ДжС Морріс

Золедронат — це бісфосфонат, який часто застосовують для лікування гіперкальціємії злоякісних новоутворень та пухлинно-асоційованого болю в кістках у собак, однак інформації щодо його використання у ветеринарній медицині вкрай мало. Метою цього ретроспективного дослідження було повідомити про переносимість золедронату при паліативному лікуванні собак з онкологічними захворюваннями та, додатково, оцінити ефективність золедронату для лікування гіперкальціємії злоякісних новоутворень. Було включено тридцять сім собак (22 з пухлинно-асоційованим болем у кістках та 15 з гіперкальціємією злоякісних новоутворень), які отримали 114 інфузій золедронату. Переносимість оцінювали за відсутністю гіпокальціємії після введення золедронату або інших небажаних явищ, визначених згідно з критеріями Загальної термінології небажаних явищ Ветеринарної кооперативної онкологічної групи (Veterinary Cooperative Oncology Group-Common Terminology Criteria for Adverse Events). Ефективність оцінювали шляхом порівняння доступних рівнів іонізованого кальцію до та після введення золедронату в гіперкальціємічних собак. У 79% інфузій золедронату небажаних явищ не зареєстровано. Більшість небажаних явищ, що виникли в інших 21% інфузій, можна було віднести до супутньої хіміотерапії або основного неопластичного захворювання. Спостерігалося невелике, але значуще підвищення креатиніну після лікування золедронатом, однак у жодного з собак не розвинулося клінічно значущого захворювання нирок. У восьми гіперкальціємічних собак з доступними показниками іонізованого кальцію після введення золедронату іонізований кальцій швидко знижувався протягом 7 днів після лікування золедронатом. Золедронат добре переноситься з небагатьма зареєстрованими небажаними явищами, однак рекомендується моніторинг сироваткового креатиніну. Золедронат, схоже, є ефективним у лікуванні гіперкальціємії злоякісних новоутворень.

Ключові слова: бісфосфонати; у собак; гіперкальціємія; неоплазія; пухлина

Абревіатура VCOG-CTCAE, Загальні термінологічні критерії небажаних явищ Ветеринарної кооперативної онкологічної групи

Aust Vet J 2023;101:58–64 doi:

Бісфосфонати — це група синтетичних аналогів пірофосфату, які чинять свою фармакологічну дію шляхом пригнічення остеокластичної активності.1 Це робить їх корисними при низці метаболічних і метастатичних захворювань кісток, і в гуманній медицині вони застосовуються для лікування остеопорозу, хвороби Педжета кісток, паліативної терапії кісткових метастазів та паранеопластичної гіперкальціємії.2,3 У ветеринарній медицині бісфосфонати застосовуються подібним чином для лікування ідіопатичної гіперкальціємії, гіперкальціємії злоякісних новоутворень та асоційованого з пухлиною болю в кістках при первинних або метастатичних пухлинах кісток.1 Протипухлинні властивості також були припущені у людей, експериментальних тварин4–⁸ та у ветеринарній літературі.9,10

Памідронат широко використовується для лікування гіперкальціємії злоякісних новоутворень та болю в кістках, асоційованого з пухлинами, у собак і котів,¹¹–14 однак останніми роками золедронат набуває дедалі більшої популярності. Золедронат — це потужний амінобісфосфонат третього покоління, антирезорбтивна активність якого in vitro у 100 разів перевищує таку памідронату.15 Він також менш нефротоксичний, ніж памідронат, у людей16 та мишей,17 і може вводитися за коротший проміжок часу (15 хв проти 2 год), що робить його зручнішим у клінічній практиці. Зазвичай він добре переноситься, проте в людей виявлено деякі небажані явища, зокрема остеонекроз щелепи18 та ниркову токсичність. Остеонекроз щелепи також було описано в єдиному випадку в собаки з остеосаркомою кінцівки, яку тривалий час лікували золедронатом.19 Ниркову токсичність, хоч і рідкісну, було зареєстровано в людей,20 мишей21 та в нещодавньому дослідженні собак, яких лікували золедронатом з приводу злоякісного остеолізису.22 У цьому дослідженні в 15,9% собак (n ⁼ 7) розвинулося гостре ушкодження нирок (ГУН), однак вважалося, що воно могло бути вторинним щодо золедронату лише в двох собак (4,6%).22

Хоча в деяких дослідженнях повідомляється про застосування золедронату в собак із природно виниклими пухлинами кісток,19,22,23, літератури, яка б повідомляла про застосування золедронату в собак з онкологічними захворюваннями, все ще бракує. Нещодавнє дослідження Brewer et al24, у якому оцінювали токсичність золедронату при лікуванні собак із болем у кістках або гіперкальціємією, дійшло висновку, що золедронат добре переноситься, навіть коли з часом вводили кілька доз. У цьому дослідженні також оцінювали ефективність золедронату при лікуванні 9 собак із гіперкальціємією, і разом із невеликою серією клінічних випадків із 4 собак25 вони є єдиними повідомленнями про застосування золедронату для лікування гіперкальціємії в собак. Метою цього ретроспективного дослідження було доповнити літературу шляхом повідомлення про переносимість золедронату при лікуванні 37 собак з онкологічними захворюваннями. Другорядною метою було повідомити про ефективність золедронату при лікуванні гіперкальціємії злоякісного новоутворення.

Матеріали та методи

Для цього ретроспективного дослідження було використано медичні записи собак, які звернулися до лікарні дрібних тварин Університету Глазго в період із листопада

^*Автор для листування.

Було проведено ретроспективний аналіз даних за період з 2014 року по травень 2021 року для відбору тих собак, які отримували золедронат. Було включено собак із цитологічним, гістопатологічним або переконливим презумптивним діагнозом новоутворення за даними візуалізаційних досліджень (на підставі результатів візуалізаційних досліджень, описаних сертифікованим фахівцем з діагностичної візуалізації або лікарем-резидентом під наглядом сертифікованого фахівця з діагностичної візуалізації), які отримали щонайменше одну дозу золедронату з приводу гіперкальціємії, зумовленої злоякісним новоутворенням, або болю в кістках, асоційованого з пухлиною. Діагноз гіперкальціємії, зумовленої злоякісним новоутворенням, встановлювали собакам за наявності іонізованого кальцію >1,50 ммоль/л (референтний інтервал 1,25–1,50) одночасно з діагнозом новоутворення на будь-якому етапі обстеження або лікування захворювання. Для включення в дослідження собаки також повинні були мати мінімальну вихідну базу даних, яка включала повний клінічний анамнез, фізикальне обстеження, гематологічне дослідження, біохімічний аналіз крові та стадіювання із візуалізацією грудної та черевної порожнин. З медичних записів також було отримано інформацію про додаткові методи лікування, такі як хірургічне втручання, променева терапія, хіміотерапія та анальгетики. Собак було виключено з дослідження, якщо вони отримували золедронат для лікування непухлинного захворювання або якщо після інфузії золедронату не було подальшого спостереження, яке б дозволило оцінити небажані явища або рівень іонізованого кальцію після введення золедронату в собак із гіперкальціємією, зумовленою злоякісним новоутворенням.

Оцінку переносимості проводили трьома способами: (1) небажані явища, про які повідомляли власники після лікування золедронатом, вилучали з медичних записів, реєстрували та оцінювали за ступенем згідно з Критеріями загальної термінології для небажаних явищ Ветеринарної кооперативної онкологічної групи (VCOG-CTCAE v2)26; (2) креатинін плазми до та після лікування оцінювали як показник функції нирок і нефротоксичності, використовуючи рекомендації Міжнародного товариства з вивчення нирок у тварин (IRIS) щодо референтних діапазонів: нормальний креатинін визначали як креатинін <125 мкмоль/л, легка азотемія 125–250 мкмоль/л, помірна азотемія 251–440 мкмоль/л і виражена азотемія >440 мкмоль/л. Гостре ушкодження нирок (AKI) оцінювали за ступенем згідно з рекомендаціями IRIS щодо градації AKI: ступінь I AKI визначали як підвищення креатиніну >26,4 мкмоль/л у межах нормального референтного діапазону (креатинін <140 мкмоль/л), ступінь II AKI визначали як підвищення креатиніну >26,4 мкмоль/л до кінцевого значення креатиніну між 141 і 220 мкмоль/л, а ступінь III AKI визначали як підвищення креатиніну >26,4 мкмоль/л до кінцевого значення креатиніну між 221 і 439 мкмоль/л; і (3) вихідний рівень іонізованого кальцію досліджували, щоб оцінити, чи розвивалася у собак гіпокальціємія після введення золедронату.

Оцінку ефективності лікування гіперкальціємії злоякісного ґенезу проводили шляхом порівняння вихідних рівнів іонізованого кальцію з рівнями іонізованого кальцію протягом 1 тижня після лікування золедронатом, за наявності таких даних.

Біохімічний аналіз плазми крові та іонізований кальцій рутинно визначали перед кожним лікуванням золедронатом для оцінки нефротоксичності та гіпокальціємії. Біохімічний аналіз виконували на Catalyst Dx (IDEXX Laboratories Pty Ltd, 2010). Іонізований кальцій визначали в лабораторії на аналізаторі електролітів і газів крові VetStat (IDEXX, 2010). Нормальний референтний діапазон для іонізованого кальцію становив 1.25–1.50 ммоль/л.

Інфузії золедронату вводили як безперервну внутрішньовенну інфузію зі сталою швидкістю, розведену фізіологічним розчином (25 мл для собак масою до 10 кг і 100 мл для собак масою понад 10 кг) протягом 15 хв. Призначений діапазон доз становив від 0,1 до 0,25 мг/кг із максимальною дозою 4 мг на інфузію. Повторні інфузії планували кожні 3–4 тижні.

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз виконували за допомогою комерційного програмного забезпечення (Minitab 19), рівень статистичної значущості встановлювали на P ^≤ 0.05. Парні змінні аналізували за допомогою параметричних (парний t-тест) і непараметричних (двовибірковий тест знакових рангів Вілкоксона) методів залежно від нормальності розподілу даних, яку оцінювали за допомогою тесту нормальності Раяна-Джойнера. Дані наведено як середнє стандартне відхилення для нормально розподілених даних і медіану з розмахом для непараметричних даних.

Для аналізу значень креатиніну «базовий креатинін» визначали як значення креатиніну до введення будь-якого золендронату, а «креатинін після лікування» — як найвищий креатинін, отриманий із записів після першої дози золендронату.

Для аналізу значень іонізованого кальцію «іонізований кальцій до лікування» визначали як іонізований кальцій, виміряний перед кожним уведенням золедронату.

Результати

Було проаналізовано записи 44 собак, які отримували золедронат. Одну собаку було виключено, оскільки вона отримувала золедронат з приводу гіперкальціємії, вторинної до гранулематозного захворювання, одну собаку було виключено, оскільки вона отримувала золедронат з приводу гіперкальціємії, вторинної до токсичності вітаміну D, а п'ять собак було виключено, оскільки їх було евтаназовано в середньому через 3 дні після інфузії золедронату (діапазон 2–7 днів) без даних подальшого спостереження щодо можливих небажаних явищ. Тридцять сім собак відповідали критеріям включення. Середній вік на момент діагнозу становив 9 років (діапазон 4–14 років). Двадцять дві собаки були самцями (14 кастрованих) і 15 собак були самками (11 стерилізованих). Середня маса тіла становила 30,3 кг (діапазон 8,0–64,2 кг). Найпоширенішою породою був лабрадор-ретривер (n ⁼ 9), далі йшли колі (n ⁼ 5), голден-ретривер (n ⁼ 5), кокер-спанієль (n ⁼ 2), метис (n ⁼ 2), та по одному представнику наступних порід: спрингер-спанієль, грейгаунд, родезійський ріджбек, бернський гірський собака, боксер, дог де Бордо, ротвейлер, стаффордширський бультер'єр, леонбергер, кавалер-кінг-чарльз-спанієль, лабрадудль, вест-хайленд-вайт-тер'єр, бішон-фрізе та німецька вівчарка.

Типи пухлин включали остеосаркому (n ⁼ 9), аденокарциному анального мішка (n ⁼ 9), саркому м'яких тканин з інвазією кістки (n ⁼ 3), лімфому (n ⁼ 3), пухлину хребця (n ⁼ 2), багатодольчасту остеохондросаркому (n ⁼ 2), карциному щитоподібної залози (n ⁼ 1), метастатичну карциному з невідомою первинною пухлиною (n ⁼ 1), цифрову плоскоклітинну карциному (n ⁼ 1), карциному лобової пазухи (n ⁼ 1), метастатичну легеневу карциному (n ⁼ 1), множинну мієлому (n ⁼ 1), інсуліному (n ⁼ 1), нейроендокринну пухлину таза (n ⁼ 1) та метастатичне проліферативне ураження плечової кістки (n ⁼ 1).

Десять собак (27%) перенесли хірургічне втручання, або з радикальною метою, або паліативне, на певному етапі лікування; сім собак (19%) отримували променеву терапію або до, одночасно з або після лікування золедронатом; і 13 (35%) отримували хіміотерапію або інгібітори тирозинкінази (TKI) або до, одночасно з або після інфузій золедронату. Шість собак (16%) отримували лікування комбінацією хірургічного втручання та хіміотерапії або TKI; дві собаки (5%) отримували лікування хірургічним втручанням і променевою терапією; одна собака (3%) отримувала лікування хірургічним втручанням, променевою терапією та хіміотерапією. Інші супутні препарати включали нестероїдні протизапальні засоби (NSAIDs) у 27 собак (73%), кортикостероїди у шести собак (16%) та інші знеболювальні препарати у 26 собак (70%) (парацетамол, габапентин, трамадол, бупренорфін, метадон).

Загалом за період дослідження було проведено 114 інфузій золедронату, з медіаною дві інфузії на собаку (діапазон 1–8), медіанною дозою на інфузію 0,1 мг/кг (діапазон 0,062–0,25 мг/кг) та медіанним інтервалом між інфузіями 4 тижні. Шістдесят три інфузії золедронату було проведено 22 собакам із пухлинно-асоційованим болем у кістках, і 51 інфузію було проведено 15 собакам із гіперкальціємією злоякісного новоутворення.

Три собаки були ще живі на момент аналізу даних. Медіана виживаності становила 122 дні (діапазон 5–462 дні). Причина смерті/евтаназії в усіх собак була пов'язана з їхнім неопластичним захворюванням.

Переносимість золедронату

Побічні явища. Після 90/114 (79%) інфузій золедронату не було зареєстровано жодних побічних явищ. Побічні явища, зареєстровані під час решти 24 інфузій золедронату, які стосувалися 15 собак, узагальнено в Таблиці 1. Найчастіше зареєстровані побічні явища включали діарею, гостре ушкодження нирок (AKI), летаргію та кровотечу з ротової порожнини. Загалом було відзначено 32 побічні явища, більшість з яких мали 1 та 2 ступінь тяжкості згідно з VCOG-CTCAE. Для 17/32 (53%) побічних явищ, зареєстрованих після золедронату, собака також отримувала певну форму хіміотерапії, але 50% (16/32) зареєстрованих побічних явищ також могли бути зумовлені пухлинним захворюванням собаки або супутніми коморбідностями, і для 6 з них собаки також отримували хіміотерапію.

Один собака зазнав зупинки серця та помер наступного дня після другої інфузії золедронату. Цей собака отримував лікування тоцеранібом з приводу метастатичної аденокарциноми анальних залоз і розвинув гіперкальціємію злоякісного новоутворення (іонізований кальцій 1,82 ммоль/л), а також біль у ділянці шиї з прогресуванням захворювання. Після проведення розширеної візуалізації (повне КТ тіла та МРТ шийного відділу) було встановлено презумптивний діагноз паранеопластичного невриту. Після першої дози золедронату клінічні ознаки, пов'язані з гіперкальціємією злоякісного новоутворення, покращилися, однак через 3 тижні перед другою дозою гіперкальціємія злоякісного новоутворення рецидивувала (іонізований кальцій 2,63 ммоль/л). Зупинка серця сталася через 24 години після другої дози інфузії золедронату. Під час серцево-легеневої реанімації було перевірено як електроліти, так і іонізований кальцій, і хоча електроліти були в нормі, іонізований кальцій залишався підвищеним (2,07 ммоль/л).

Рівні креатиніну. Концентрацію креатиніну в плазмі використовували як оцінку нефротоксичності після введення золедронату. Значення креатиніну були доступні для 29 собак як до, так і після лікування. На вихідному рівні 24 собаки мали нормальні рівні креатиніну, тоді як чотири собаки мали легку азотемію, а одна собака — помірну азотемію. Медіана креатиніну до лікування становила 88 мкмоль/л (діапазон 44–284 мкмоль/л). Була невелика, але значуща різниця між вихідним креатиніном і креатиніном після лікування у 29 собак (P ⁼ 0,043), при цьому медіана найвищого креатиніну після лікування становила 94 мкмоль/л (діапазон 43–252 мкмоль/л). Однак не було відзначено значущого підвищення рівнів креатиніну у 5/29 собак із вихідним креатиніном вище референсного діапазону (медіана вихідного 169 мкмоль/л проти 178 мкмоль/л після лікування, P ⁼ 0,89).

Оскільки одночасна променева терапія та повторна анестезія могли впливати на функцію нирок, креатинін у цих собак досліджували окремо. Показники креатиніну після застосування золедронату були доступні для 6/7 собак, які отримували променеву терапію (медіана — шість фракцій, діапазон 4–12 фракцій на пацієнта). У п'яти собак креатинін був у межах норми, а в однієї собаки спостерігалася легка азотемія до лікування золедронатом. У цій групі креатинін був значно підвищений після лікування (медіана 90 мкмоль/л) порівняно з вихідним рівнем (медіана 72 мкмоль/л) (P ⁼ 0,031).

Двадцять із двадцяти дев'яти собак отримували НПЗЗ у складі лікування. Оскільки це також могло вплинути на функцію нирок, креатинін у цих собак досліджували окремо. У цій групі також була значуща різниця між вихідним рівнем (медіана 83,5 мкмоль/л) і креатиніном після лікування (91,5 мкмоль/л) (P ⁼ 0,027).

Креатинін також оцінювали окремо у 13/29 собак, які на момент звернення мали гіперкальціємію, оскільки це також могло впливати на функцію нирок. У цій групі не було значущої різниці між вихідним (97 umol/L) та післялікувальним креатиніном (112 umol/L) (P ⁼ 0.88).

Загалом у чотирьох собак (13,7%), які всі були неазотемічними до застосування золедронату, спостерігалося підвищення рівня креатиніну після золедронату, що відповідало ГУН: у двох собак виникла ГУН I ступеня, а у двох собак — ГУН II ступеня. Обидві собаки з ГУН I ступеня також отримували променеву терапію та НПЗЗ; в однієї з собак ГУН було виявлено через 5 місяців після першої дози золедронату та через 3 місяці після завершення протоколу променевої терапії, в іншої собаки ГУН було виявлено через 2 місяці після першої з двох доз золедронату та через 1 місяць після завершення протоколу променевої терапії, але згодом показники повернулися до вихідних значень через 2 місяці після виявлення ГУН. Дві собаки, у яких виникла ГУН II ступеня, отримали 8 та 4 дози золедронату, і ГУН було виявлено після 3-ї та 1-ї дози відповідно. Одна з собак отримувала додаткове лікування, яке включало toceranib та НПЗЗ, і її рівень креатиніну нормалізувався; інша собака не отримувала додаткового лікування, і її рівень креатиніну залишався стабільним, без ознак клінічної азотемії.

Рівні кальцію в собак. Іонізований кальцій досліджували в усіх собак перед лікуванням золедронатом для оцінки наявності симптоматичної гіпокальціємії, що становило приблизно 3–4 тижні після попередньої інфузії золедронату для пацієнтів, які отримували більше ніж одну інфузію золедронату. Рівні іонізованого кальцію, взяті безпосередньо перед лікуванням, були доступні для 57/63 інфузій золедронату, проведених собакам, яких лікували від пухлиноасоційованого болю в кістках. Середній рівень іонізованого кальцію перед лікуванням золедронатом становив 1,24 ммоль/л (SD 0,05), при цьому гіпокальціємію (іонізований кальцій <1,25 ммоль/л) було задокументовано перед 28/57 інфузіями. Дванадцять затримок дози на один тиждень було призначено на розсуд клініциста через іонізовану гіпокальціємію (середнє 1,15 ммоль/л 0,06), однак жоден пацієнт ніколи не мав симптомів гіпокальціємії. Одному собаці з пухлиноасоційованим болем у кістках було призначено пероральну добавку кальцію на весь період лікування золедронатом на розсуд клініциста.

Таблиця 1. Критерії загальної термінології небажаних явищ Ветеринарної кооперативної онкологічної групи, зареєстровані після лікування золедронатом на одну інфузію

Рівні іонізованого кальцію, взяті безпосередньо перед лікуванням, були доступні для всіх 51 інфузії золедронату, проведених собакам із гіперкальціємією. Середній рівень іонізованого кальцію перед лікуванням золедронатом становив 1,94 ммоль/л, SD 0,32. Жодного пацієнта не було виявлено з гіпокальціємією до лікування золедронатом, однак було зафіксовано єдиний епізод клінічної гіпокальціємії (ступінь 4), і це сталося в собаки з гіперкальціємією злоякісного ґенезу, вторинною до рецидивної високозлоякісної Т-клітинної лімфоми. Собака надійшла в поганому клінічному стані з рівнем іонізованого кальцію 2,39 ммоль/л, який не відреагував на внутрішньовенну інфузійну терапію та дексаметазон, тому з метою зниження рівнів іонізованого кальцію було введено як L-аспарагіназу, так і золедронат з інтервалом 48 год. Хоча через 2 дні після золедронату рівень іонізованого кальцію становив 1,02 ммоль/л і собака залишалася асимптомною, на 5-й день собаку повторно привезли зі слабкістю та м'язовими фасцикуляціями, і рівень іонізованого кальцію знизився далі до 0,72 ммоль/л. Собаку лікували внутрішньовенним і пероральним кальцієм, і спочатку спостерігалося клінічне покращення, однак на 7-й день собаку було евтаназовано через клінічне погіршення, підозрюване як вторинне до лімфоми. Було зафіксовано чотири додаткові асимптомні епізоди гіпокальціємії в собак, яким перевіряли рівні іонізованого кальцію між інфузіями золедронату, зі значеннями 1,14, 1,16, 1,21 та 1,24 ммоль/л, зареєстрованими через 4 дні, 2 тижні, 2 дні та 2 тижні після інфузій золедронату. Другий собака отримував пероральну кальцієву добавку на розсуд клініциста, що призвело до рецидиву гіперкальціємії (1,63 ммоль/л) через 1 тиждень, але жоден з інших собак не отримував жодних добавок.

Ефективність золедронату в лікуванні собак із гіперкальціємією злоякісного новоутворення

Базові значення іонізованого кальцію були доступні для всіх 51 інфузії золедронату, проведених для лікування 15 собак із гіперкальціємією злоякісного новоутворення (Рисунок 1). Середнє значення іонізованого кальцію до лікування золедронатом становило 1,94 ммоль/л, SD 0,32. У 11/51 інфузій золедронату, які були проведені загалом 8 пацієнтам із гіперкальціємією, рівні іонізованого кальцію були доступні протягом перших семи днів після інфузій. В одному випадку іонізований кальцій перевіряли двічі протягом першого тижня після лікування, що дало загалом 12 результатів іонізованого кальцію, доступних протягом 7 днів після інфузії золедронату. Іонізований кальцій для цих зразків знизився на медіану 31% (діапазон 7%–70%) після медіани 4 дні (діапазон 1–7 днів). Медіана іонізованого кальцію до лікування для цих 11 введень становила 2,17 ммоль/л (діапазон 1,49–2,63 ммоль/л), а медіана іонізованого кальцію протягом першого тижня після лікування становила 1,28 ммоль/л (діапазон 0,72–2,07 ммоль/л), що було значущим зниженням (P < 0,001) (Рисунок 1).

Обговорення

Золедронат виглядає безпечним і добре переноситься, без побічних явищ, зареєстрованих після 79% інфузій, що узгоджується з раніше опублікованими даними Brewer et al (відсутність побічних явищ у 89% собак).24 Хоча побічні явища були зареєстровані, вони переважно мали 1 або 2 ступінь тяжкості, і, оскільки більшість пацієнтів були

Рисунок 1. Іонізований кальцій плазми до інфузії золедронату та протягом перших 7 днів після інфузії золедронату. D-Собака; S-Зразок. У собаки 1 були доступні зразки іонізованого кальцію до та після золедронату для трьох інфузій, у собаки 4 та собаки 8 були доступні зразки іонізованого кальцію до та після золедронату для двох інфузій, а у собак 2, 3, 5, 6 та 7 були доступні зразки іонізованого кальцію до та після золедронату для однієї інфузії. Pre iCa — іонізований кальцій до лікування золедронатом; Post iCa — іонізований кальцій протягом 7 днів після лікування золедронатом.

отримували лікування золедронатом одночасно з хіміотерапією та/або аналгезією (тобто НПЗЗ), можливо, що супутні методи лікування спричинили ці небажані явища. Крім того, більшість пацієнтів отримували паліативне лікування з приводу прогресуючого неопластичного захворювання, і деякі з зареєстрованих небажаних явищ також могли бути спричинені неопластичним захворюванням пацієнтів. Найпоширенішим небажаним явищем у нашому дослідженні була діарея. Шлунково-кишкові небажані явища зазвичай пов'язані з хіміотерапією та НПЗЗ,27,28 і хоча подразнення шлунково-кишкового тракту є можливим небажаним явищем після перорального застосування бісфосфонатів у людей,29 діарея не є небажаним явищем, яке зазвичай пов'язують із золедронатом. У нашій когорті собак усі собаки, які мали діарею під час лікування золедронатом, отримували хіміотерапію, НПЗЗ або мали супутнє захворювання шлунково-кишкового тракту (таке як запальне захворювання кишечника), і тому ці чинники також могли спричинити діарею.

Нефротоксичність та гостре ушкодження нирок (ГУН), особливо в пацієнтів із наявною нирковою патологією, були зареєстровані в людей при застосуванні золедронату,30 а останнім часом також у собак.22 У нашому дослідженні спостерігалося невелике, але статистично значуще підвищення рівня креатиніну після лікування порівняно з вихідним рівнем, що свідчить про можливий вплив золедронату на функцію нирок; однак більшість собак у нашій когорті також отримували НПЗЗ, що могло сприяти цій різниці. У чотирьох собак (13,7%) розвинулося ГУН, проте три собаки отримували НПЗЗ, а двом собакам проводили анестезію для лікування методом променевої терапії. Таким чином, ГУН могло бути не лише наслідком дії золедронату, а й, імовірно, наслідком поєднання методів лікування. Крім того, у двох собак ГУН мало транзиторний характер, і оскільки всі собаки продовжили лікування за планом, ці результати свідчать про те, що ГУН I та II ступеня малоймовірно має клінічне значення в когорті собак, які отримують паліативне лікування. Окремі групи собак із додатковими факторами ризику можуть зазнавати значного підвищення рівня креатиніну, як це спостерігалося в невеликій групі собак, яким проводили численні загальні анестезії для променевої терапії, та в собак, які отримували НПЗЗ; однак без контрольної групи неможливо визначити, чи ці підвищення виникли б незалежно від лікування золедронатом, чи вони були зумовлені поєднанням методів лікування. Для з'ясування цього були б потрібні проспективні дослідження з більшою когортою собак та контрольною групою.

Цікаво, що в пацієнтів із легкою–помірною азотемією до лікування або в пацієнтів з гіперкальціємією (яких можна було б вважати такими, що мають вищий ризик розвитку ниркової дисфункції), не спостерігалося значного підвищення креатиніну під час подальшого спостереження, що може бути зумовлено помилкою II типу, але також свідчить про те, що золедронат не слід утримувати від цих пацієнтів, якщо очікується, що користь переважатиме ризики. Оскільки більшість наших пацієнтів отримували лікування в паліативних умовах із приводу поширеного/метастатичного неопластичного захворювання, тривалість їхнього виживання була короткою, тому довгострокову кумулятивну ниркову токсичність не можна виключити на підставі цього дослідження.

Жоден із собак у нашій когорті не мав клінічно вираженого остеонекрозу щелепи, хоча специфічний моніторинг із КТ голови не проводився в жодного собаки. Остеонекроз щелепи був описаний у собаки з остеосаркомою, яку лікували щомісячним золедронатом протягом 46 місяців.19 Хоча у двох собак загалом сталося три епізоди оральної кровотечі, що є описаною клінічною ознакою остеонекрозу щелепи,19 в обох собак були оральні новоутворення, які з набагато більшою ймовірністю могли спричинити оральну кровотечу. В одного собаки також спостерігався набряк морди, але цей собака також був одним із тих, у кого було оральне новоутворення, і набряк зник після антибіотиків.

Гіпокальціємія після лікування золедронатом у пацієнтів із гіперкальціємією є можливою небажаною подією у людей.31–³³ Симптоматична гіпокальціємія виникла лише в одного собаки з гіперкальціємією, який отримував лікування з дефінітивною метою з приводу рецидивної лімфоми. Отже, може бути розважливим не застосовувати золедронат як лікування для собак із гіперкальціємією злоякісного ґенезу, для яких у найближчому майбутньому заплановано дефінітивне лікування первинної пухлини.

В одного пацієнта зупинка серця сталася через 24 год після лікування золедронатом. Хоча ми не можемо виключити, що це було вторинним щодо введення золедронату, також можливо, що це було вторинним щодо прогресуючого метастатичного захворювання пацієнта, персистентної гіперкальціємії або підозрюваного паранеопластичного невриту.

Золедронат також виявляється ефективним у лікуванні гіперкальціємії злоякісних новоутворень. Рівні іонізованого кальцію значно знижувалися протягом першого тижня після лікування (медіанне зниження 31%) у невеликій кількості випадків, де були доступні як передлікувальні, так і післялікувальні значення. Це узгоджується з тим, що було раніше описано в недавньому дослідженні Brewer et al (медіанне зниження 40%).²⁴ Деякі з пацієнтів із гіперкальціємією отримували хіміотерапію або інгібітори тирозинкінази, що є фактором, який ускладнює оцінку ефективності золедронату, однак у більшості цих собак їхні неопластичні захворювання були рефрактерними до лікування, або гіперкальціємія розвинулася під час лікування. Таким чином, імовірно, що більша частина зниження іонізованого кальцію була зумовлена золедронатом, а не супутнім лікуванням, однак ми не можемо виключити, що супутня хіміотерапія також могла відігравати певну роль. Наші результати також вказують на варіабельний початок дії, оскільки в деяких собак іонізований кальцій був у нормі протягом 2–4 днів після лікування, але три собаки залишалися з легкою гіперкальціємією після 4–7 днів. Наскільки відомо авторам, тривалість ефекту, спричиненого лікуванням золедронатом при гіперкальціємії злоякісних новоутворень, також залишається нез'ясованою, і для встановлення цього були б потрібні проспективні дослідження з серійними вимірюваннями рівнів іонізованого кальцію після лікування золедронатом.

Це ретроспективне дослідження, і воно має кілька обмежень. Більшість пацієнтів отримували або хіміотерапію, або променеву терапію, або НПЗП, або комбінацію цих методів лікування разом із золедронатом, що ускладнює оцінку того, які зі спостережуваних небажаних явищ можна достовірно віднести до золедронату. У нашій популяції пацієнтів не в усіх собак був доступний креатинін після лікування, і не в усіх собак із гіперкальціємією були виміряні значення іонізованого кальцію протягом перших 7 днів після лікування, що знизило потужність аналізу. Також ми мали п'ятьох собак, яких було виключено з аналізу через евтаназію незабаром після лікування золедронатом та відсутність даних подальшого спостереження, і хоча вважалося, що це найімовірніше було зумовлено рефрактерним болем та/або поганим клінічним станом внаслідок основного неопластичного захворювання (метастатична гістіоцитарна саркома, остеосаркома кінцівки, остеосаркома ребра, епітеліальна пухлина хребця та саркома м'яких тканин з інвазією ребра), ми не можемо повністю виключити, що це було зумовлено гострим погіршенням внаслідок тяжких небажаних явищ від золедронату, таких як гостре ушкодження нирок (AKI).

На завершення, золедронат є безпечним і добре переноситься, і, схоже, є ефективним у лікуванні гіперкальціємії злоякісного новоутворення. Симптоматична гіпокальціємія є рідкісним небажаним явищем, але може виникати в собак із гіперкальціємією злоякісного новоутворення, яких лікували золедронатом і які також отримували лікування з дефінітивною метою щодо їхнього основного неопластичного захворювання. Клінічно значущої нефротоксичності не було виявлено в цьому когортному дослідженні, і хоча 13,7% собак зазнали гострого ушкодження нирок (AKI), у 6,9% собак це було транзиторним. Рекомендується моніторинг біохімічних показників, особливо в пацієнтів, які проходять супутнє лікування, що може впливати на функцію нирок, і від яких очікується триваліший час виживання.

Подяки

Автори висловлюють подяку Еуану Беннету за допомогу в статистичному аналізі.

Конфлікт інтересів і джерела фінансування

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів або джерел фінансування роботи, представленої тут.

ЛІТЕРАТУРА

• 1. Vail D, Thamm D, Liptak J. Supportive care for the cancer patient withrow and MacEwen's small animal clinical oncology. W.B. Saunders, St. Louis, MO, 2020;286–329. 2. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: Mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc 2008;83(9):1032–1045.
• 3. Body JJ, Mancini I. Bisphosphonates for cancer patients: Why, how, and when? Support Care Cancer 2002;10(5):399–407.
• 4. Lu KH, Lu EW, Lin CW et al. New insights into molecular and cellular mechanisms of zoledronate in human osteosarcoma. Pharmacol Ther 2020;214:107611.
• 5. Battaglia S, Dumoucel S, Chesneau J et al. Impact of oncopediatric dosing regimen of zoledronic acid on bone growth: Preclinical studies and case report of an osteosarcoma pediatric patient. J Bone Miner Res 2011;26(10):2439–2451.
• 6. Conry RM, Rodriguez MG, Pressey JG. Zoledronic acid in metastatic osteosarcoma: Encouraging progression free survival in four consecutive patients. Clin Sarcoma Res 2016;6:6.
• 7. Daubine F, Le Gall C, Gasser J et al. Antitumor effects of clinical dosing regimens of bisphosphonates in experimental breast cancer bone metastasis. J Natl Cancer Inst 2007;99(4):322–330.
• 8. Wang H, Xiao L, Tao J et al. Synthesis of a bone-targeted bortezomib with In vivo anti-myeloma effects in mice. Pharmaceutics 2018;10(3):154.
• 9. Spugnini EP, Vincenzi B, Caruso G et al. Zoledronic acid for the treatment of appendicular osteosarcoma in a dog. J Small Anim Pract 2009;50(1):44–46.
• 10. Tomlin JL, Sturgeon C, Pead MJ et al. Use of the bisphosphonate drug alendronate for palliative management of osteosarcoma in two dogs. Vet Rec 2000;147(5):129–132.
• 11. Fan TM, de Lorimier LP, Charney SC et al. Evaluation of intravenous pamidronate administration in 33 cancer-bearing dogs with primary or secondary bone involvement. J Vet Intern Med 2005;19(1):74–80.
• 12. Fan TM, de Lorimier LP, O'Dell-Anderson K et al. Single-agent pamidronate for palliative therapy of canine appendicular osteosarcoma bone pain. J Vet Intern Med 2007;21(3):431–439.
• 13. Wypij JM, Heller DA. Pamidronate disodium for palliative therapy of feline bone-invasive tumors. Vet Med Int 2014;2014:675172.
• 14. Hostutler RA, Chew DJ, Jaeger JQ et al. Uses and effectiveness of pamidronate disodium for treatment of dogs and cats with hypercalcemia. J Vet Intern Med 2005;19(1):29–33.
• 15. Milner RJ, Farese J, Henry CJ et al. Bisphosphonates and cancer. J Vet Intern Med 2004;18(5):597–604.
• 16. Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: A pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19(2):558–567. 17. Green JR, Seltenmeyer Y, Jaeggi KA et al. Renal tolerability profile of novel, potent bisphosphonates in two short-term rat models. Pharmacol Toxicol 1997; 80(5):225–230.
• 18. Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22(10):1479–1491.
• 19. Lundberg AP, Roady PJ, Somrak AJ et al. Zoledronate-associated osteonecrosis of the jaw in a dog with appendicular osteosarcoma. J Vet Intern Med 2016;30(4):1235–1240.
• 20. Markowitz GS, Fine PL, Stack JI et al. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kidney Int 2003;64(1):281–289.
• 21. Pfister T, Atzpodien E, Bauss F. The renal effects of minimally nephrotoxic doses of ibandronate and zoledronate following single and intermittent intravenous administration in rats. Toxicology 2003;191(2–3):159–167.
• 22. Vidal SA, Skorupski KA, Willcox JL et al. Retrospective evaluation of acute kidney injury after zoledronic acid administration to dogs with malignant osteolysis. Front Vet Sci 2021;8:647846.
• 23. Fan TM, de Lorimier LP, Garrett LD et al. The bone biologic effects of zoledronate in healthy dogs and dogs with malignant osteolysis. J Vet Intern Med 2008;22(2):380–387.
• 24. Brewer DJ, Macfarlane M, O'Connell E et al. Toxicity of zoledronic acid after intravenous administration: A retrospective study of 95 dogs. J Vet Intern Med 2022;36(1):253–258.
• 25. Schenk A, Lux C, Lane J et al. Evaluation of Zoledronate as treatment for hypercalcemia in four dogs. J Am Anim Hosp Assoc 2018;54(6):e54604.
• 26. LeBlanc AK, Atherton M, Bentley RT et al. Veterinary cooperative oncology group-common terminology criteria for adverse events (VCOG-CTCAE v2) following investigational therapy in dogs and cats. Vet Comp Oncol 2021;19(2): 311–352.

• 27. Hunt JR, Dean RS, Davis GN et al. Аналіз відносної частоти зареєстрованих небажаних явищ, пов'язаних із застосуванням NSAID у собак і котів у Великій Британії. Vet J 2015;206(2):183–190.
• 28. Fournier Q, Serra JC, Williams C et al. Діарея, спричинена хіміотерапією, у собак та її лікування смектитом: результати моноцентрового відкритого рандомізованого клінічного дослідження. Vet Comp Oncol 2021;19(1):25–33.
• 29. Lanza FL. Шлунково-кишкові побічні ефекти бісфосфонатів: етіологія, захворюваність і профілактика. Treat Endocrinol 2002;1(1):37–43.
• 30. Adami S, Zamberlan N. Побічні ефекти бісфосфонатів. Порівняльний огляд. Drug Saf 1996;14(3):158–170.
• 31. Sozel H, Yilmaz F. Симптоматична гіпокальціємія після одноразової дози золедронової кислоти у пацієнта з метастазами в кістки внаслідок раку молочної залози. J Oncol Pharm Pract 2021;27(2):494–497.
• 32. Narechania S, Thiruchelvam N, Lokhande C et al. Тривала гіпокальціємія, спричинена золедроновою кислотою, при гіперкальціємії злоякісних новоутворень. J Community Support Oncol 2015;13(10):374–377.
• 33. Body JJ, Bone HG, de Boer RH et al. Гіпокальціємія у пацієнтів із метастатичним ураженням кісток, які отримували лікування деносумабом. Eur J Cancer 2015;51(13): 1812–1821.

(Прийнято до публікації 4 листопада 2022 р.)