Ретроспективна оцінка переносимості та ефективності золедронату в паліативному лікуванні собак із онкологічними захворюваннями

МГ Лопес,* Г Тозі, КА МакНот і ДжС Морріс

Золедронат — це бісфосфонат, який часто застосовують для лікування гіперкальціємії злоякісних новоутворень та пухлинно-асоційованого болю в кістках у собак, однак інформації щодо його використання у ветеринарній медицині вкрай мало. Метою цього ретроспективного дослідження було повідомити про переносимість золедронату при паліативному лікуванні собак з онкологічними захворюваннями та, додатково, оцінити ефективність золедронату для лікування гіперкальціємії злоякісних новоутворень. Було включено тридцять сім собак (22 з пухлинно-асоційованим болем у кістках та 15 з гіперкальціємією злоякісних новоутворень), які отримали 114 інфузій золедронату. Переносимість оцінювали за відсутністю гіпокальціємії після введення золедронату або інших небажаних явищ, визначених згідно з критеріями Загальної термінології небажаних явищ Ветеринарної кооперативної онкологічної групи (Veterinary Cooperative Oncology Group-Common Terminology Criteria for Adverse Events). Ефективність оцінювали шляхом порівняння доступних рівнів іонізованого кальцію до та після введення золедронату в гіперкальціємічних собак. У 79% інфузій золедронату небажаних явищ не зареєстровано. Більшість небажаних явищ, що виникли в інших 21% інфузій, можна було віднести до супутньої хіміотерапії або основного неопластичного захворювання. Спостерігалося невелике, але значуще підвищення креатиніну після лікування золедронатом, однак у жодного з собак не розвинулося клінічно значущого захворювання нирок. У восьми гіперкальціємічних собак з доступними показниками іонізованого кальцію після введення золедронату іонізований кальцій швидко знижувався протягом 7 днів після лікування золедронатом. Золедронат добре переноситься з небагатьма зареєстрованими небажаними явищами, однак рекомендується моніторинг сироваткового креатиніну. Золедронат, схоже, є ефективним у лікуванні гіперкальціємії злоякісних новоутворень.

Ключові слова: бісфосфонати; у собак; гіперкальціємія; неоплазія; пухлина

Абревіатура VCOG-CTCAE, Загальні термінологічні критерії небажаних явищ Ветеринарної кооперативної онкологічної групи

Aust Vet J 2023;101:58–64 doi:

Бісфосфонати — це група синтетичних аналогів пірофосфату, які чинять свою фармакологічну дію шляхом пригнічення остеокластичної активності.1 Це робить їх корисними при низці метаболічних і метастатичних захворювань кісток, і в гуманній медицині вони застосовуються для лікування остеопорозу, хвороби Педжета кісток, паліативної терапії кісткових метастазів та паранеопластичної гіперкальціємії.2,3 У ветеринарній медицині бісфосфонати застосовуються подібним чином для лікування ідіопатичної гіперкальціємії, гіперкальціємії злоякісних новоутворень та асоційованого з пухлиною болю в кістках при первинних або метастатичних пухлинах кісток.1 Протипухлинні властивості також були припущені у людей, експериментальних тварин4–⁸ та у ветеринарній літературі.9,10

Памідронат широко використовується для лікування гіперкальціємії злоякісних новоутворень та болю в кістках, асоційованого з пухлинами, у собак і котів,¹¹–14 однак останніми роками золедронат набуває дедалі більшої популярності. Золедронат — це потужний амінобісфосфонат третього покоління, антирезорбтивна активність якого in vitro у 100 разів перевищує таку памідронату.15 Він також менш нефротоксичний, ніж памідронат, у людей16 та мишей,17 і може вводитися за коротший проміжок часу (15 хв проти 2 год), що робить його зручнішим у клінічній практиці. Зазвичай він добре переноситься, проте в людей виявлено деякі небажані явища, зокрема остеонекроз щелепи18 та ниркову токсичність. Остеонекроз щелепи також було описано в єдиному випадку в собаки з остеосаркомою кінцівки, яку тривалий час лікували золедронатом.19 Ниркову токсичність, хоч і рідкісну, було зареєстровано в людей,20 мишей21 та в нещодавньому дослідженні собак, яких лікували золедронатом з приводу злоякісного остеолізису.22 У цьому дослідженні в 15,9% собак (n ⁼ 7) розвинулося гостре ушкодження нирок (ГУН), однак вважалося, що воно могло бути вторинним щодо золедронату лише в двох собак (4,6%).22

Хоча в деяких дослідженнях повідомляється про застосування золедронату в собак із природно виниклими пухлинами кісток,19,22,23, літератури, яка б повідомляла про застосування золедронату в собак з онкологічними захворюваннями, все ще бракує. Нещодавнє дослідження Brewer et al24, у якому оцінювали токсичність золедронату при лікуванні собак із болем у кістках або гіперкальціємією, дійшло висновку, що золедронат добре переноситься, навіть коли з часом вводили кілька доз. У цьому дослідженні також оцінювали ефективність золедронату при лікуванні 9 собак із гіперкальціємією, і разом із невеликою серією клінічних випадків із 4 собак25 вони є єдиними повідомленнями про застосування золедронату для лікування гіперкальціємії в собак. Метою цього ретроспективного дослідження було доповнити літературу шляхом повідомлення про переносимість золедронату при лікуванні 37 собак з онкологічними захворюваннями. Другорядною метою було повідомити про ефективність золедронату при лікуванні гіперкальціємії злоякісного новоутворення.

Матеріали та методи

Для цього ретроспективного дослідження було використано медичні записи собак, які звернулися до лікарні дрібних тварин Університету Глазго в період із листопада

^*Автор для листування.

Було проведено ретроспективний аналіз даних за період з 2014 року по травень 2021 року для відбору тих собак, які отримували золедронат. Було включено собак із цитологічним, гістопатологічним або переконливим презумптивним діагнозом новоутворення за даними візуалізаційних досліджень (на підставі результатів візуалізаційних досліджень, описаних сертифікованим фахівцем з діагностичної візуалізації або лікарем-резидентом під наглядом сертифікованого фахівця з діагностичної візуалізації), які отримали щонайменше одну дозу золедронату з приводу гіперкальціємії, зумовленої злоякісним новоутворенням, або болю в кістках, асоційованого з пухлиною. Діагноз гіперкальціємії, зумовленої злоякісним новоутворенням, встановлювали собакам за наявності іонізованого кальцію >1,50 ммоль/л (референтний інтервал 1,25–1,50) одночасно з діагнозом новоутворення на будь-якому етапі обстеження або лікування захворювання. Для включення в дослідження собаки також повинні були мати мінімальну вихідну базу даних, яка включала повний клінічний анамнез, фізикальне обстеження, гематологічне дослідження, біохімічний аналіз крові та стадіювання із візуалізацією грудної та черевної порожнин. З медичних записів також було отримано інформацію про додаткові методи лікування, такі як хірургічне втручання, променева терапія, хіміотерапія та анальгетики. Собак було виключено з дослідження, якщо вони отримували золедронат для лікування непухлинного захворювання або якщо після інфузії золедронату не було подальшого спостереження, яке б дозволило оцінити небажані явища або рівень іонізованого кальцію після введення золедронату в собак із гіперкальціємією, зумовленою злоякісним новоутворенням.

Оцінку переносимості проводили трьома способами: (1) небажані явища, про які повідомляли власники після лікування золедронатом, вилучали з медичних записів, реєстрували та оцінювали за ступенем згідно з Критеріями загальної термінології для небажаних явищ Ветеринарної кооперативної онкологічної групи (VCOG-CTCAE v2)26; (2) креатинін плазми до та після лікування оцінювали як показник функції нирок і нефротоксичності, використовуючи рекомендації Міжнародного товариства з вивчення нирок у тварин (IRIS) щодо референтних діапазонів: нормальний креатинін визначали як креатинін <125 мкмоль/л, легка азотемія 125–250 мкмоль/л, помірна азотемія 251–440 мкмоль/л і виражена азотемія >440 мкмоль/л. Гостре ушкодження нирок (AKI) оцінювали за ступенем згідно з рекомендаціями IRIS щодо градації AKI: ступінь I AKI визначали як підвищення креатиніну >26,4 мкмоль/л у межах нормального референтного діапазону (креатинін <140 мкмоль/л), ступінь II AKI визначали як підвищення креатиніну >26,4 мкмоль/л до кінцевого значення креатиніну між 141 і 220 мкмоль/л, а ступінь III AKI визначали як підвищення креатиніну >26,4 мкмоль/л до кінцевого значення креатиніну між 221 і 439 мкмоль/л; і (3) вихідний рівень іонізованого кальцію досліджували, щоб оцінити, чи розвивалася у собак гіпокальціємія після введення золедронату.

Оцінку ефективності лікування гіперкальціємії злоякісного ґенезу проводили шляхом порівняння вихідних рівнів іонізованого кальцію з рівнями іонізованого кальцію протягом 1 тижня після лікування золедронатом, за наявності таких даних.

Біохімічний аналіз плазми крові та іонізований кальцій рутинно визначали перед кожним лікуванням золедронатом для оцінки нефротоксичності та гіпокальціємії. Біохімічний аналіз виконували на Catalyst Dx (IDEXX Laboratories Pty Ltd, 2010). Іонізований кальцій визначали в лабораторії на аналізаторі електролітів і газів крові VetStat (IDEXX, 2010). Нормальний референтний діапазон для іонізованого кальцію становив 1.25–1.50 ммоль/л.

Інфузії золедронату вводили як безперервну внутрішньовенну інфузію зі сталою швидкістю, розведену фізіологічним розчином (25 мл для собак масою до 10 кг і 100 мл для собак масою понад 10 кг) протягом 15 хв. Призначений діапазон доз становив від 0,1 до 0,25 мг/кг із максимальною дозою 4 мг на інфузію. Повторні інфузії планували кожні 3–4 тижні.

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз виконували за допомогою комерційного програмного забезпечення (Minitab 19), рівень статистичної значущості встановлювали на P ^≤ 0.05. Парні змінні аналізували за допомогою параметричних (парний t-тест) і непараметричних (двовибірковий тест знакових рангів Вілкоксона) методів залежно від нормальності розподілу даних, яку оцінювали за допомогою тесту нормальності Раяна-Джойнера. Дані наведено як середнє стандартне відхилення для нормально розподілених даних і медіану з розмахом для непараметричних даних.

Для аналізу значень креатиніну «базовий креатинін» визначали як значення креатиніну до введення будь-якого золендронату, а «креатинін після лікування» — як найвищий креатинін, отриманий із записів після першої дози золендронату.

Для аналізу значень іонізованого кальцію «іонізований кальцій до лікування» визначали як іонізований кальцій, виміряний перед кожним уведенням золедронату.