Клінічний огляд причин, діагностики та лікування

Джозеф Еванс і Рональд Г. Л. Лі

Вступ і огляд гемостазу

Традиційна модель гемостазу поділяється на три фази: первинний гемостаз, вторинний гемостаз і третинний гемостаз.1,2 Кожна з цих фаз слугує для швидкого утворення та руйнування згустків крові, щоб запобігти надмірній кровотечі та тромбозу відповідно. Ця модель допомагає клініцистам розпізнавати клінічні ознаки, пов'язані з кожною фазою, та покращує їхню здатність інтерпретувати гемостатичні аналізи.

Первинний гемостаз складається з тромбоцитів, фактора фон Віллебранда (vWF) та ендотелію, а також інших допоміжних факторів. Він сприяє утворенню тромбоцитарної пробки, яке відбувається у три послідовні етапи: адгезія, активація та агрегація. Після пошкодження ендотелію тромбоцити прикріплюються до оголених субендотеліальних матриксів, що містять колаген і vWF, які вивільняються з ендотеліальних клітин. Прикріплені тромбоцити зазнають активації та вивільняють агоністи, такі як аденозиндифосфат (ADP) і тромбоксан A2, а також такі молекули, як серотонін, щоб стимулювати та залучати навколишні тромбоцити до зміни форми, дегрануляції та активації тромбоцитарних інтегринів. Безперервне вивільнення тромбоксану A2 спричиняє вазоконстрикцію, яка сприяє гемостазу шляхом зменшення кровотоку до пошкоджених судин.

Вторинний гемостаз відбувається за каскадною моделлю — поетапною серією ферментативних реакцій, які каталізують утворення фібринового згустку.² Каскадна модель вторинного гемостазу включає три шляхи: внутрішній (контактний), зовнішній (тканинний фактор [ТФ]) та загальний шляхи. Внутрішній шлях підсилює коагуляційний каскад при контакті з негативно зарядженими фосфоліпідами, причому повний шлях детально

Первинні, вторинні та третинні

гемостаз (hemostasis) слугує для швидкого утворення та розщеплення кров'яних згустків, щоб запобігти надмірній кровотечі та тромбозу відповідно.

Центр ветеринарної медицини імені Террі, Коледж ветеринарної медицини, Університет штату Північна Кароліна, Ролі, Північна Кароліна, США

DVM, MVetMed, PhD, DACVECC* Кафедра клінічних наук, Коледж ветеринарної медицини, Університет штату Північна Кароліна, Ролі, Північна Кароліна, США;

Центр здоров'я котів, Коледж ветеринарної медицини, Університет штату Північна Кароліна, Ролі, Північна Кароліна, США

*Автор для листування: rhli2@ncsu.edu

Практична значущість: гемостатичні розлади в котів, хоч і рідкісні, можуть загрожувати життю. Загалом їх можна діагностувати, використовуючи поєднання анамнезу, результатів фізикального обстеження, приліжкових тестів (point-of-care assays) та базового розуміння гемостазу. Цей огляд має на меті надати загальний огляд фізіології гемостазу, обговорити поширені гемостатичні розлади, діагностику та інтерпретацію гемостатичних досліджень, а також узагальнити методи лікування гемостатичних розладів.

Клінічні виклики: першопричину гемостатичних розладів часто можна діагностувати шляхом поєднання анамнезу, фізикального обстеження та цілеспрямованого тестування. На основі інформації, отриманої під час обстеження, можна скласти план лікування, адаптований до конкретного пацієнта. Мета: ця стаття має на меті оглянути літературу щодо патофізіології, діагностики та лікування гемостатичних розладів у котів. Після прочитання цієї статті читачі повинні вміти: розуміти базову фізіологію гемостазу; розуміти поширені первинні та вторинні гемостатичні розлади в котів та їхні патофізіології у зв'язку з клінічними ознаками та діагностичними знахідками; порівнювати та зіставляти поширені діагностичні тести для оцінки гемостазу та застосовувати ті, що є доречними; та перелічувати відповідні терапевтичні стратегії та стратегії лікування для поширених первинних і вторинних гемостатичних розладів у котів.

Ключові слова: вроджені коагулопатії; тромбоцитарні порушення; антитромбоцитарні препарати; антикоагулянти; коагуляційні тести

Рисунок 1 Схематична діаграма, що демонструє каскад коагуляції та загальнопоширені коагуляційні аналізи – активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) та протромбіновий час (ПЧ) – які оцінюють внутрішній або зовнішній та загальний шляхи. FII = фактор II; FIIa = активований фактор II; FIX = фактор IX; FIXa = активований фактор IX; FVa = активований фактор V; FVIIa = активований фактор VII; FVIII = фактор VIII; FX = фактор X; FXa = активований фактор X; FXI = фактор XI; FXIa = активований фактор XI; FXII = фактор XII; FXIIa = активований фактор XII; HMWK = кініноген високої молекулярної маси; TF = тканинний фактор на Рисунку 1. Зовнішній шлях ініціюється, коли фактор VII (FVII) вступає в контакт з TF і стає активованим. Цей шлях ініціює каскад коагуляції через локальну активацію тромбіну за допомогою комплексів FVIIa/TF.³ Загальний шлях є місцем сходження внутрішнього та зовнішнього шляхів, що призводить до утворення тромбіну (активованого фактора II), який розщеплює фібриноген до фібрину, зшиваючи фібрин разом.1,2

Третій компонент традиційної моделі гемостазу — фібриноліз, який передбачає опосередковане плазміном руйнування фібринових згустків із утворенням продуктів деградації фібрину, таких як d-димери.²

Альтернативна концептуальна модель — клітинно-орієнтована модель гемостазу — наголошує на коагуляції як на серії взаємодій на клітинній поверхні (cell-surface interactions), що відбуваються під час ініціації, ампліфікації та поширення.2,4 Хоча ця модель більш фізіологічно репрезентативна, вона має обмежене пряме застосування до рутинного клінічного тестування, яке залишається ґрунтованим на традиційній каскадній моделі.

Загальний діагностичний підхід

Оцінка та діагностика гемостатичних розладів мають починатися з ретельного збору анамнезу. Він повинен включати дані про вакцинацію та подорожі, прийом лікарських засобів або вплив токсинів, а також попередній медичний анамнез чи хронічні захворювання. Найважливіше — питання про попередні епізоди тривалої або відстроченої кровотечі після незначної травми, прорізування зубів, хірургічних і стоматологічних процедур, венепункції та внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій є важливими для молодих або ювенільних котів із підозрою на вроджені розлади кровотечі. Однак відсутність післяопераційної кровотечі після стерилізації, особливо в ювенільному віці, не виключає вроджених розладів, оскільки ефективний хірургічний гемостаз і обмежена васкуляризація незрілих тканин можуть маскувати основне захворювання. Щодо належності до первинного чи вторинного гемостатичного розладу, слизово-шкірні кровотечі найчастіше зумовлені тромбоцитопенією, тоді як порожнинні кровотечі частіше спостерігаються при дисфункції факторів згортання.⁵ Коти з вродженими розладами кровотечі можуть також мати спадковий характер або попередні випадки подібних геморагічних діатезів, тоді як у тих, хто має набуті розлади кровотечі, зазвичай відсутній сімейний анамнез, і вони можуть проявлятися супутніми патологічними процесами, варіабельним віком початку або анамнезом впливу лікарських засобів чи токсинів, що можуть впливати на коагуляцію (наприклад, клопідогрель, тикагрелор, ривароксабан, варфарин, бродифакум).1,6

Діагностичний підхід до первинних порушень гемостазу

ⁱЗагалом, порушення будь-якого з трьох основних компонентів первинного гемостазу (тромбоцитів, vWF та ендотелію) можуть спричиняти кровотечу. З трьох компонентів тромбоцитарні розлади є найпоширенішими в котів.

Тромбоцитопенія, за оцінками, виникає приблизно у 1–6% пацієнтів, направлених до спеціалізованих центрів.¹ Повідомлені механізми тромбоцитопенії в котів — це підвищене споживання, знижене вироблення, підвищений руйнування та секвестрація.1,7–10 Повідомлені причини в котів за кожним запропонованим механізмом

Слизово-шкірна кровотеча є

найчастіше зумовлена тромбоцитопенією, тоді як порожнинна кровотеча частіше спостерігається при дисфункції факторів згортання.

Тромбоцитопатії — це функціональні розлади тромбоцитів, які підвищують ризик кровотечі. ¹² Набуті тромбоцитопатії спричинені основними захворюваннями, синдромами або лікарськими засобами, що порушують нормальну функцію тромбоцитів, як описано раніше. Патогенез

а частота виникнення кровотечі внаслідок уремії та пов'язаної з печінкою дисфункції тромбоцитів у котів невідома. Одне дослідження показало, що тромбоцити котів в уремічній кризі були гіперреактивними порівняно зі здоровими контрольними тваринами, хоча для підтвердження цих результатів потрібні додаткові дослідження.¹³ Серед препаратів, пов'язаних із тромбоцитопатіями, визнаною причиною є передозування антитромбоцитарних лікарських засобів.^1,6

Набуті первинні гемостатичні розлади можуть впливати на функцію тромбоцитів, як у випадку застосування таких препаратів, як клопідогрел і аспірин, та/або на кількість тромбоцитів, як при імуноопосередкованій тромбоцитопенії, вірусі лейкемії котів, вірусі імунодефіциту котів та збудниках, що передаються переносниками.^8,9,14

У котів вроджені тромбоцитарні розлади вважаються менш поширеними, ніж набуті. Серед відомих у котів вроджених тромбоцитарних розладів — хвороба фон Віллебранда (vWD), тромбастенія Гланцмана та синдром Чедіака–Хігасі. Ці розлади та їхні діагностичні тести узагальнено далі в Таблиці 2.^17,12,15-19

Хвороба фон Віллебранда (vWD) зумовлена відсутністю або дисфункцією фактора фон Віллебранда (vWF), що порушує адгезію тромбоцитів. Тип III vWD, який спричиняє повну відсутність продукції великих і малих мультимерів vWF, є єдиним типом vWD, зареєстрованим у котів. Хоча він трапляється рідко, він спричиняє спонтанну кровотечу, що загрожує життю.^1,7

Тромбастенія Гланцмана спричинена генетичною мутацією генів ITGA2B або ITGB3, що призводить до зниження регуляції або відсутності тромбоцитарного інтегрину $\alpha IIb\beta 3$, який відповідає за агрегацію тромбоцитів і ретракцію згустку, що зумовлює порушення формування згустку (Рисунок 2). Мутація de novo гена ITGA2B була описана у двох котів із непередбачуваними клінічними ознаками. $^{15,16}$

Рисунок 2 Торакальні рентгенограми кота зі спонтанним крововиливом внаслідок тромбастенії Гланцманна. (a) Дорсовентральна проєкція грудної клітки, що демонструє багаточастковий альвеолярний легеневий патерн (чорна стрілка), сумісний з легеневим крововиливом. (b) Права латеральна проєкція рентгенограми шийного відділу кота з рецидивними респіраторними ознаками, що показує видиму дорсальну трахеальну мембрану, сумісну з крововиливом у трахеальну мембрану (біла стрілка-покажчик)

Рисунок 3 Приклади клінічних проявів гемостатичних розладів у котів. (a) Гіфема (чорна стрілка) у кота внаслідок тяжкої тромбоцитопенії. (b) Виражена екхімоза та гематома (біла зірочка) навколо ділянки хірургічного розрізу в кота з уродженим розладом тромбоцитів після рутинної оваріогістеректомії. (c) Спонтанна кровотеча, що проявляється як екхімоза (біла зірочка), у кота з дисемінованим внутрішньосудинним згортанням

Синдром Чедіака–Хігасі — це рецесивний розлад, що спостерігається у перських котів внаслідок варіантів у гені регулятора лізосомального транспорту (LYST). Цей дефект призводить до аномального утворення лізосом і щільних гранул у тромбоцитах, спричиняючи порушення активації та агрегації тромбоцитів. У уражених котів виявляють дефекти пігментації в меланін-продукувальних клітинах шкіри, шерсті та очей, а також дисфункцію нейтрофілів, що сприяє імунній недостатності.

Первинні гемостатичні розлади зазвичай спричинюють слизово-шкірні кровотечі, такі як петехії, гінгівальний крововилив, гематемезис, гематурія, епістаксис, гематохезія та мелена, а також шкірні екхімози на вушних раковинах, яснах, животі, пахвовій або пахвинній ділянці (Рисунок 3). Первинні гемостатичні розлади також можуть проявлятися як тяжка кровотеча, наприклад масивна або небезпечна для життя кровотеча після операцій або інвазивних процедур, таких як тонкоголкова аспірація та цистоцентез. 16,20 За досвідом авторів, геморагічний діатез, зумовлений первинними гемостатичними розладами в котів, може бути непередбачуваним і клінічно нагадувати такий, спричинений вторинними гемостатичними дефектами (див. «Діагностичний підхід до вторинних гемостатичних розладів»), наприклад трахеальний та легеневий крововилив (Рисунок 2). Існує валідована система оцінювання для кількісної оцінки клінічної кровотечі в собак внаслідок імунної тромбоцитопенії, але на цей час жодних подібних інструментів не було протестовано в котів.²¹

Діагностичні тести для первинних гемостатичних розладів

Клініцисти повинні застосовувати поетапний підхід під час діагностики котів із підозрою на первинні гемостатичні розлади (Таблиця 2). Скринінгові тести для первинних розладів повинні включати загальний аналіз крові (ЗАК), оцінку мазка крові та час кровотечі зі слизової оболонки щоки (ЧКСОЩ). Першим діагностичним тестом для оцінки розладів тромбоцитів є підрахунок тромбоцитів. Підрахунок тромбоцитів можна оцінити за допомогою кількох методів; однак найточнішим методом є

Проведення ручного підрахунку тромбоцитів у мазку крові^23-25

• 1 Приготування мазка крові
• Використовуйте зразок крові, зібраний у пробірку з Ca-EDTA (за кімнатної температури), та пофарбуйте за допомогою барвника Райта або Гімзи.
• 2 Мікроскопічна оцінка
  • Дослідіть скельце під імерсійною олією за збільшення 100× та перегляньте 10–15 випадково вибраних полів на наявність тромбоцитів.
  • Це слід виконувати в зоні моношару мазка крові, де еритроцити розподілені рівномірно. Агрегацію (clumping) слід оцінювати в зоні «пера» (feathered edge).
• 3 Підрахунок тромбоцитів
  • Підрахуйте кількість тромбоцитів у вибраних полях під імерсійною олією. Обчисліть середню кількість тромбоцитів (загальну кількість підрахованих тромбоцитів, поділену на кількість полів).
• 4 Розрахунок кількості тромбоцитів
  • Помножте середню кількість тромбоцитів на одне поле під імерсійною олією на 15 000, щоб оцінити кількість тромбоцитів на мікролітр (µl) крові.

Приклад: У середньому вісім тромбоцитів у полі зору при імерсійній олії × 15 000 дає оцінку 120 × 10³ тромбоцитів/мкл.

підрахунок тромбоцитів вручну за допомогою гемоцитометра, хоча вони не є широкодоступними в загальній практиці та можуть бути технічно складними.²² Більш доступні методи включають підрахунок тромбоцитів вручну з мазком крові. Інші менш точні методи включають автоматизовану кількісну оцінку за допомогою автоматичного аналізатора, який використовує технологію електричного імпедансу, світлорозсіювання або флуоресценції.8 З огляду на схильність тромбоцитів котів до автоагрегації внаслідок травматичної венепункції, активації та агрегації in vitro під дією коагулянтів, таких як гепарин і EDTA, підрахунок тромбоцитів вручну для верифікації автоматизованого підрахунку настійно рекомендується для виключення псевдотромбоцитопенії.^6,22 Деталі щодо методик виконання підрахунку тромбоцитів вручну на мазку периферичної крові можна знайти в блоці «Виконання підрахунку тромбоцитів вручну на мазку крові». Щоб зменшити агрегацію тромбоцитів, практикуючі лікарі повинні уникати впливу низьких температур на пробірки з кров'ю та можуть розглянути можливість нагрівання пробірок Ca-EDTA до 37°C перед аналізом.²³

Після встановлення діагнозу необхідно класифікувати ступінь тяжкості тромбоцитопенії. У тварин із тромбоцитопенією в межах від $50 \times 10^3$ до $100 \times 10^3$ тромбоцитів/мкл ризик кровотечі низький. Помірний ризик кровотечі відзначається в межах від $30 \times 10^3$ до $50 \times 10^3$ тромбоцитів/мкл, хоча спонтанна кровотеча зазвичай не виникає на цьому рівні. Високий ризик кровотечі існує при $<30\times10^3$ тромбоцитів/$\mu$l$^9$, і саме на цьому етапі може виникнути спонтанний геморагічний вилив. $^{1,7,8,11}$ У таблиці 1 наведено поширені причини тромбоцитопенії та їхні механізми в котів.

Якщо виявлено помірно знижену або нормальну кількість тромбоцитів (мінімум 70 000–100 000 клітин/$\mu$л), але ознаки первинного гемостатичного розладу зберігаються, слід провести тест BMBT для оцінки функції тромбоцитів. Деталі процедури виконання BMBT у кота наведено в блоці «Виконання часу кровотечі зі слизової оболонки щоки». Нормальний BMBT зазвичай становить менше 3 хвилин у кота під седацією.^1,18,26 Однак BMBT має помітні обмеження, зокрема як внутрішньо-, так і міжспостерігацьку варіабельність. Такі фактори, як місце розрізу, розмір, натяг губної складки, порушення формування згустку, температура тіла та фармакологічні впливи (наприклад, вазоконстрикторні препарати, такі як dexmedetomidine, або вазодилататорні препарати, такі як acepromazine), можуть безпосередньо впливати на результати тесту, хоча протоколи, які використовувалися (див. блок «Виконання часу кровотечі зі слизової оболонки щоки»), очевидно, не спричиняють клінічно значущих змін гемостазу.¹⁸ Супутні стани, такі як анемія, тромбоцитопенія, гіперглобулінемія та лікарські засоби (наприклад, aspirin і clopidogrel), також можуть подовжувати BMBT. 1,6,7

як чутливий скринінговий тест функції первинного гемостазу, але в разі відхилення від норми необхідне подальше дослідження етіології дисфункції.

Визначення часу кровотечі зі слизової оболонки щоки 18

• Підготуйте пацієнта
  • Забезпечте седацію. Валідований протокол: кетамін 5 мг/кг внутрішньом'язово, дексмедетомідин 30 мкг/кг внутрішньом'язово та морфін 0,2 мг/кг внутрішньом'язово.*
  • Розмістіть пацієнта у боковому положенні (у валідованому протоколі використовували ліве бокове положення).
• 2 Оголіть слизову оболонку щоки
  • Прив'яжіть відрізок марлі навколо голови для підтримання видимості, дбаючи про запобігання венозному застою.
• 3 Виконайте розтин
  • Зробіть стандартний розтин 5 мм x 1 мм. Цього можна досягти за допомогою комерційно доступних пристроїв, таких як Surgicutt (Accriva Diagnostics/ITC) або Simplate II (Organon Teknika).

• 4 Початок відліку часу та початок промокання
  • Промокайте кров фільтрувальним папером приблизно на 1–2 мм від розрізу кожні 5–10 с. Уникайте порушення формування згустка.
• 5 Завершення відліку часу
  • Коли кров більше не всмоктується на фільтрувальному папері, зупиніть таймер і зафіксуйте BMBT у секундах.
• 6 Інтерпретація результатів
• Норма: 34–105 с під седацією.
• Будь-який BMBT, більший за 180 с (3 хв), вважається патологічним (за умови застосування правильної методики).
• 7 Необов'язково: повторіть на протилежному боці для консистентності.
• *Результати BMBT, ймовірно, варіюються залежно від протоколу седації. Протоколи седації слід підбирати відповідно до супутніх захворювань і стабільності пацієнта

BMBT слугує чутливим скринінговим тестом функції первинного гемостазу, але в разі відхилення від норми виправдане подальше дослідження етіології дисфункції. У пацієнтів із істинно аномальним BMBT слід виконувати діагностичні тести другого рівня, на які є посилання в Таблиці 2. З-поміж них зразки цитратної плазми слід надсилати до референсної лабораторії для кількісного визначення vWF. Решта тестів другого рівня — це поглиблене дослідження функції тромбоцитів, як-от агрегометрія тромбоцитів і проточна цитометрія, які обмежені спеціалізованими дослідницькими лабораторіями. Оскільки генетичне тестування стає дедалі доступнішим і дешевшим, цільове молекулярне тестування описаних мутацій, як-от перелічені в складі тестування 3-го рівня в Таблиці 2, зрештою забезпечить своєчасну та економічно ефективну діагностику. Детальний розподіл причин і стратегій діагностичного тестування наведено в Таблиці 2.

Діагностичний підхід до вторинних гемостатичних розладів

Вторинні гемостатичні розлади виникають внаслідок кількісного або функціонального дефіциту факторів згортання. Як і первинні гемостатичні розлади, вторинні розлади можна широко розділити на вроджені та набуті. Таблиця 3 узагальнює вторинні гемостатичні розлади та очікувані результати досліджень у котів.

^o вроджених вторинних розладів найпоширенішим є дефіцит фактора XII (фактор Хагемана) з поширеністю від 1,3% до 7%.²⁹ Інші вроджені розлади включають гемофілію A (дефіцит фактора VIII), B (фактор

Хоча в котів із дефіцитом фактора XII подовжений aPTT, клінічно значущої кровотечі в них не спостерігається.

ⁱX-дефіцит) та C (дефіцит фактора XI). Подовжений активований частковий тромбопластиновий час (aPTT) виявляють у котів із дефіцитом фактора XII та гемофілією A, B і C внаслідок дефіцитів у внутрішньому шляху каскаду згортання (Рисунок 1). Однак, тоді як гемофілія A, B і C призводять до спонтанних кровотеч, часто спровокованих хірургічним втручанням або травмою, а також надмірної кровотечі, це не стосується котів із дефіцитом фактора XII. Відсутність клінічно значущої кровотечі при дефіциті фактора XII, ймовірно, відображає здатність тромбіну генерувати численні петлі позитивного зворотного зв'язку для активації факторів V, VII і XI, щоб поширювати каскад коагуляції незалежно від фактора XII. 30,31 Дефіцит фактора XII виникає внаслідок місенс-мутації, яка найчастіше зустрічається у котів породи мейн-кун.1,32 Гемофілія A і B, тим часом, є X-зчепленими мутаціями, які фенотипово уражають самців частіше, ніж самок.29,32,33 ^oІнші зареєстровані коагулопатії, які підозрюються як вроджені, включають коагулопатію, чутливу до вітаміну K, у трьох споріднених котів породи девон-рекс,³⁴ а також фібриногеномічний геморагічний розлад у котів породи мейн-кун.^{35 i}В обох цих серіях випадків причина не була встановлена.

Набуті розлади вторинного гемостазу зустрічаються частіше порівняно з вродженими розладами. Помітні причини набутих розладів включають ятрогенні (спричинені лікарськими засобами), експозицію до антикоагулянтів-родентицидів, печінкову дисфункцію та дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ) (Таблиця 3). Хоча відомо, що уремія спричиняє дисфункцію тромбоцитів, клінічно значущий крововилив внаслідок захворювання нирок є рідкісним.

*Пікові ефекти виникають через 2–4 год після введення; однак клінічна кровотеча може не виявлятися після пікового ефекту. ACT = активований час згортання; aPTT = активований частковий тромбопластиновий час; BUN = азот сечовини крові; N = у межах норми; N/A = не застосовно; PT = протромбіновий час; ↓ = знижений; ↑ = подовжений або підвищений

Таблиця 3. Очікувані результати коагуляційних тестів у котів із вродженими та набутими вторинними

Прямі пероральні антикоагулянти

Діагностичні тести для вторинних гемостатичних розладів

Діагностика вторинного гемостатичного розладу (secondary hemostatic disorder) базується на підході, подібному до діагностики первинних гемостатичних розладів (primary hemostatic disorders), при цьому клінічна підозра виникає на підставі клінічних ознак, ретельного збору анамнезу та фізикального обстеження. Пацієнти з вторинними гемостатичними розладами можуть мати тривалу кровотечу після процедур, слабкість, колапс, бліді слизові оболонки, невідповідні синці або утворення гематом у глибоких тканинах, або ознаки порожнинної кровотечі, такі як гемоторакс, легенева кровотеча або гемоабдомен.6,7 Діагностика вроджених вторинних гемостатичних розладів часто характеризується клінічними ознаками з раннім початком, породною схильністю або сімейними закономірностями.6,20

Першорядні тести для оцінки вторинного гемостазу включають скринінгові тести каскаду згортання крові. Протромбіновий час (ПЧ), активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ), d-димер та фібриноген є загальнодоступними скринінговими тестами, які допомагають підвищити клінічну підозру щодо будь-яких вторинних розладів. Остаточний діагноз тоді вимагає або тестування на наявність і функцію специфічних факторів згортання, або генетичного тестування, яке доступне через референсні або дослідницькі лабораторії.6,20,36 Хоча глобальна оцінка гемостазу може бути виконана за допомогою віскоеластичного тестування, такого як тромбоеластографія (ТЕГ) або з використанням VCM Vet (Entegrion), ці тести не забезпечують остаточного діагнозу.

Преаналітичні фактори, зокрема техніка взяття проб, поводження з антикоагулянтом, затримка обробки, контамінація внутрішньовенними рідинами та утворення мікрозгустків, можуть суттєво впливати на інтерпретацію результатів коагуляційних тестів.³⁷ ACT певною мірою зазнає впливу тяжкої тромбоцитопенії, оскільки тромбоцити забезпечують прокоагулянтну мембрану для генерації тромбіну, хоча легка та помірна тромбоцитопенія може не суттєво змінювати результати.38,39 При інтерпретації аномальних результатів PT, aPTT або ACT скорочені часи не є надійним показником гіперкоагуляції, хоча є деякі дані, які свідчать, що зменшені часи згортання відображають гіперкоагуляційний стан.40ñ43 Подовжені часи згортання слід завжди інтерпретувати з урахуванням клінічних ознак, оскільки легке подовження може не вказувати на справжню коагулопатію. ⁱЗагалом, часи згортання мають низьку чутливість у діагностиці зниженої активності факторів згортання, що становить менше 20ñ40% від норми.⁴⁴ Крім того, низька специфічність цих тестів не дає клініцистам змоги визначити, чи дефіцит урівноважується зниженням фізіологічної антикоагуляції, чи уражений один або кілька факторів згортання.

Порівняно з референсними лабораторіями, визначення PT, aPTT та ACT у місці надання допомоги потребує обережної інтерпретації, оскільки узгодженість є прийнятною в межах референсних інтервалів, але чутливість знижується за аномальних значень.44ñ46 Дослідження в гуманній медицині показують, що нормалізація аномальних часів згортання відбувається у 8–95 % випадків при негайному повторному тестуванні PT/aPTT.43,47 Це особливо актуально для пацієнтів без клінічно значущої кровотечі та коли індекс підозри на коагулопатію є низьким. Тому аномальні результати слід підтверджувати в референсній лабораторії, якщо результати не узгоджуються з клінічними даними.

ⁱнтерпретація порушень коагуляції потребує звернення до каскаду коагуляції (Рисунок 1). Подовжений PT (протромбіновий час) вказує на дефекти зовнішнього шляху, а подовжений aPTT (активований частковий тромбопластиновий час) — на дефекти внутрішнього шляху; подовження обох може свідчити про залучення спільного шляху. Порівняно з aPTT, подовження ACT (активований час згортання) вказує на тяжчий дефіцит факторів згортання. Таблиця 3 узагальнює очікувані результати різних діагностичних досліджень для окремих причин вторинних гемостатичних розладів.27,28

Гіперкоагуляція та тромботичні розлади

Гіперкоагуляція та протромботичні розлади — це патологічні стани, які схиляють котів до патологічного тромбозу. Детальне обговорення протромботичних механізмів у котів та кардіогенної тромбоемболії наведено в попередній статті.⁴⁸

Віскоеластичне тестування, таке як TEG, дало суперечливі результати для діагностики гіперкоагуляції і тому не вважається надійним для прогнозування тромбозу в котів.49ñ51 ^d-димери відображають розпад фібринового згустку, і хоча нормальний результат d-димеру по суті виключає недавні тромботичні події (підвищення виникає приблизно через 2 год після утворення великого згустку), тест не має специфічності, оскільки багато інших патологічних процесів можуть спричиняти хибнопозитивні результати.52ñ55 Таким чином, діагностика тромботичних розладів у котів ґрунтується на клінічних ознаках і факторах ризику, пов'язаних із тромбозом. Основні розлади, пов'язані з тромбозом у котів, та їхні клінічні прояви узагальнено в блоці. Загалом клінічні ознаки пов'язані з системами організму, ураженими тромботичним розладом та основним захворюванням(ами). Наприклад, артеріальна тромбоемболія (ATE) у котів спричиняє біль, параліч, відсутність пульсу, порушення терморегуляції та блідість, відомі зазвичай як «5 Ps».48,49

Захворювання, пов'язані з тромботичними розладами в котів, та їхні клінічні прояви

Артеріальна тромбоемболія

• < Захворювання серця з вираженим збільшенням лівого передсердя ± аритмії (H)
• < Карцинома легень (H)
• < Інфекційний ендокардит (H)
• < Дирофіляріоз (L)
• < Нефропатія з втратою білка (L)

Легенева тромбоемболія

• < Протеїн-втратна нефропатія (M)
• < Дирофіляріоз (M)
• < Імуноопосередкована гемолітична анемія (L)
• < Протеїн-втратна ентеропатія (L)
• < Сепсис (L)

H = високий ризик; L = низький ризик; M = помірний ризик

Лікування коагулопатій включає дві фази: початкову короткострокову стабілізацію та довгострокове лікування. Коти з ознаками геморагічного шоку (наприклад, змінений психічний стан, тахікардія, слабкий або відсутній периферичний пульс, подовжений час заповнення капілярів [ЧЗК]) потребують негайного відновлення внутрішньосудинного об'єму та перфузії. Ізотонічні кристалоїди є терапією першої лінії, але надмірні об'єми можуть погіршити коагулопатію через розведення та гіпотермію.⁵⁶ До зовнішніх кровотеч, таких як гематоми, можна застосовувати легку компресію, щоб мінімізувати подальшу кровотечу. Рисунок 4 окреслює алгоритм стабілізації пацієнтів-котів у геморагічному шоці внаслідок коагулопатії.

Рисунок 4. Загальна схема невідкладного та тривалого лікування гемостатичних порушень у котів

^*Негайна стабілізація антифібринолітиками, такими як транексамова кислота (TxA) або епсилон-амінокапронова кислота (EACA), може проводитися у вигляді постійних інфузій із фіксованою швидкістю після початкового болюсу або вводитися переривчасто у вигляді болюсів

^ÜАнекдотичні дані ‡Аспірин не слід застосовувати як єдиний антитромботичний засіб

^§Свіжозаморожену плазму слід застосовувати для лікування дисемінованого внутрішньосудинного згортання та гемофілії. Заморожену плазму можна застосовувати для лікування кровотечі, спричиненої антикоагулянтними родентицидами

У випадках тяжкої тромбоцитопенії або дисфункції тромбоцитів, що спричиняють клінічно значущий крововилив, може бути показане переливання FHB.

Лікування первинного порушення гемостазу

^іn разі тяжкої тромбоцитопенії або дисфункції тромбоцитів, що спричиняє клінічно значущий крововилив, може бути показана трансфузія свіжої цільної крові (fresh whole blood, FWB) (Рисунок 4). Комерційні препарати тромбоцитів недоступні для котів через технічні складнощі зберігання та приготування.^{57 о}публіковано одне клінічне спостереження про застосування ліофілізованих тромбоцитів у собак при спонтанному гемоабдомені без ознак побічної реакції, але внесок тромбоцитів у результат був неясним.⁵⁸ Гематокрит різко знижується протягом 1 год після крововиливу, але, як зазначається, швидко стабілізується протягом 1–2 год.59,60 Рішення про трансфузію FWB має ґрунтуватися на клінічній оцінці, включаючи параметри перфузії, системний артеріальний тиск та ознаки триваючого крововиливу. У людей системний артеріальний тиск є нечутливим індикатором гіповолемічного шоку, доки не втрачено понад 30% загального об'єму крові.^{61 ч}ерез природно наявні алоантитіла котам слід вводити кровопродукти, специфічні за типом, в ідеалі — перехресно сумісні.62,63 Кровопродукти, специфічні за типом, є обов'язковими для котів через ризик реакції, пов'язаної з трансфузією, внаслідок несумісних груп крові.^{62 у} разі тяжкого геморагічного шоку, коли необхідна негайна трансфузія, визначення групи крові та введення FWB, специфічної за типом, є прийнятним.

Профілактичне лікування хвороби фон Віллебранда (vWd) перед запланованими хірургічними втручаннями в ідеалі проводять кріопреципітатом, який містить вищу концентрацію фактора фон Віллебранда (vWF) на одиницю об'єму, ніж свіжозаморожена плазма (СЗП).64,65 Однак СЗП є наступним найкращим варіантом, хоча циркуляторне перевантаження може бути проблемою у котів. Якщо жоден із цих продуктів недоступний, можна використовувати свіжу цільну кров (FWB), хоча вона містить значно менше vWF і підвищує ризик антигенної сенсибілізації та циркуляторного перевантаження.64,66

Додаткові методи терапії були описані в інших видів, зокрема десмопресин (для стимуляції вивільнення ендотеліального vWF), Yunnan Baiyao (YB) та антифібринолітики, такі як транексамова кислота та епсилон-амінокапронова кислота, хоча доказів на підтримку рутинного застосування YB та десмопресину в котів мало. Одне дослідження, яке безпосередньо оцінювало вплив YB на TEG, не виявило значущих змін у гемостатичних параметрах.⁶⁷ Хоча антифібринолітики та YB були описані як довготривале лікування котів із вродженими порушеннями функції тромбоцитів, їхня ефективність потребує подальшої оцінки.16,19,20,68,69 Нарешті, коли виявлено основну причину порушення функції тромбоцитів, приклади яких наведено в Таблиці 1, рекомендовано цільове лікування.

Лікування вторинних гемостатичних розладів

ⁱПочаткова стабілізація має бути спрямована на корекцію гемодинамічної нестабільності, як описано для лікування первинних і вторинних розладів. Для лікування небезпечної для життя кровотечі FWB є кращим продуктом для корекції гіповолемії, заміщення еритроцитів і забезпечення факторів згортання. Якщо FWB недоступний, альтернативним варіантом є поповнення дефіцитних факторів згортання за допомогою FFP, а еритроцитів — за допомогою еритроцитарної маси. Після встановлення діагнозу терапія має бути спрямована на основну причину; в іншому випадку підтримувальна терапія та стабілізація мають продовжуватися одночасно з діагностичним обстеженням.

У кота з кровотечею та клінічним діагнозом ДВЗ або гемофілії A чи B введення СЗП вважається золотим стандартом завдяки наявності лабільних факторів (V, VIII). Однак нещодавнє дослідження показало, що фактори згортання в СЗП значно знижуються після 1 року зберігання за −80°C, і для досягнення 10 Од/кг кожного фактора згортання було рекомендовано дозу від 13 до 20 мл/кг.⁷⁰ У випадках інтоксикації антикоагулянтними родентицидами котів можна лікувати за допомогою замороженої плазми. Знову ж таки, терапія має бути спрямована як на лікування основного захворювання, так і на подальшу підтримку до клінічного покращення.

Довготривале ведення гіпокоагуляційних станів

на додаток до фармакотерапії рекомендовано модифікації способу життя для зниження ризику кровотечі, як це рекомендовано в гуманній медицині.71 Вони спрямовані на мінімізацію ситуацій, у яких може виникнути кровотеча — наприклад, шляхом вибору способу життя виключно в приміщенні, уникнення планових хірургічних втручань та інформування грумерів та інших опікунів після встановлення діагнозу. У котів із незначними спонтанними крововиливами, такими як епістаксис і кровотеча з ясен, автори досягали успіху в лікуванні цих пацієнтів, інструктуючи власників

Коти з ознаками геморагічного шоку

(наприклад, змінена свідомість, тахікардія, слабкий або відсутній периферичний пульс, подовжений CRT) вимагають негайного відновлення внутрішньосудинного об'єму та перфузії. призначити седацію в домашніх умовах, таку як габапентин або прегабалін, обмеження руху в клітці та пероральні антифібринолітики або YB. Коли хірургічні втручання неминучі, рекомендується попереднє лікування десмопресином при тромбоцитопатіях або FFP для лікування вторинних гемостатичних розладів. Відповідні препарати крові (тобто FWB, FFP, свіжозаморожена плазма, ліофілізовані або свіжі тромбоцити) повинні бути доступними для лікування кровотечі, якщо вона виникне (Рисунок 4).

Лікування гіперкоагуляційних станів

Гемодинамічна нестабільність, біль та інші негайні системні ускладнення, пов'язані з тромбоемболічними подіями, повинні бути усунені в першу чергу; після цього можна коригувати основні причини системної гіперкоагуляції.12,40 Основою тромбопрофілактики у котів у стані гіперкоагуляції є антитромбоцитарні препарати та антикоагулянти. Клопідогрель необоротно пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом блокади P2Y12 АДФ-рецепторів протягом усього життя тромбоцита, що становить приблизно 5–7 днів.10,72,73 Аспірин менш ефективний, ніж клопідогрель, і більше не рекомендується як монотерапія при АТЕ, хоча він має певну антитромбоцитарну активність.⁷⁴ Варіанти антикоагулянтів включають інгібітори фактора Xa ривароксабан та апіксабан, а також низькомолекулярний гепарин еноксапарин.75 Ривароксабан та апіксабан пригнічують опосередковану фактором Xa генерацію тромбіну, тоді як еноксапарин діє через антитромбін III-залежне пригнічення фактора Xa.76,77 ^У нашій академічній установі рутинною практикою є одночасне застосування як пероральних інгібіторів фактора Xa, так і клопідогрелю як у стаціонарних, так і в амбулаторних умовах.

^іЗагалом на ранніх стадіях захворювання рекомендується подвійна терапія з пригніченням тромбоцитів та інгібуванням факторів згортання. Згодом дози слід поступово знижувати, коли основний патологічний процес добре контрольований; хоча, згідно з настановами Консенсусу щодо раціонального використання антитромботичних засобів у ветеринарній критичній медицині (CURATiVE), наявних доказів недостатньо для надання сильної рекомендації за або проти цієї практики.⁷⁸У гуманній медицині сучасна література демонструє підвищений ризик кровотечі при подвійній антикоагулянтній терапії.^{79 і}Якщо призначення двох препаратів неможливе для деяких пацієнтів або клініцист вирішує не застосовувати цей варіант, тоді можна призначити монотерапію клопідогрелем або ривароксабаном.⁷⁶ Фактори, які слід враховувати: вартість, зручність призначення, основний патологічний процес та генетичні фактори. Через генетичну мутацію від 10% до 20% котів демонструють знижену відповідь на клопідогрель.80,81 Однак автори не рекомендують рутинний моніторинг, якщо не підозрюється невдача лікування, що визначається клінічними ознаками кровотечі або тромбоемболії. Агрегометрія тромбоцитів може бути використана для вимірювання ефективності клопідогрелю.⁸² Активність анти-Xa можна оцінити, але вона не корелює з інгібуванням тромбіну; хоча, коли вона низька, можна розглянути підвищення дози.⁸³ Необхідно бути обережним, оскільки не існує встановлених терапевтичних діапазонів для котів, а поточні настанови базуються на дослідженнях на людях та у собак.⁸⁴

Лікування тромбоемболії з використанням тканинного активатора плазміногену, урокінази та стрептокінази вивчалося для ATE. Застосування тромболітичної терапії не продемонструвало стабільної користі за такими результатами, як рівень смертності або час до виписки.85,86 Виходячи з наявної літератури, настанови CURATiVE не можуть надати сильних рекомендацій щодо її рутинного застосування, тоді як консенсусна заява Американського коледжу ветеринарної внутрішньої медицини щодо кардіоміопатій у котів рекомендує утриматися від її використання.87,88

Конфлікт інтересів

Автори заявили про відсутність потенційних конфліктів інтересів щодо дослідження, авторства та/або публікації цієї статті.

Фінансування

Автори цього замовленого огляду Clinical Spotlight отримали гонорар; як і для всіх статей JFMS, ця стаття Clinical Spotlight пройшла рецензування.

Схвалення з питань етики

Ця робота не передбачала використання тварин, тому етичне схвалення спеціально не вимагалося для публікації в JFMS.

Інформована згода

Ця робота не передбачала використання тварин (включно з трупами), тому інформована згода не вимагалася. Для будь-яких тварин або людей, яких можна ідентифікувати в цій публікації, було отримано додаткову інформовану згоду на публікацію.

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ

• < Гемостаз у котів — це складна тема, яка вимагає чіткого розуміння та обізнаності щодо клінічних ознак, діагностичних тестів, їхніх показань, обмежень та стану захворювання пацієнта.
• < За умови стабілізації та лікування, специфічного для конкретного стану, багато гемостатичних захворювань можна ефективно лікувати.
• < У міру появи нових діагностичних технологій і методів терапії поєднання встановлених доказів із новими даними допоможе вдосконалити точність діагностики, терапевтичну ефективність та покращити результати для наших пацієнтів-котів.

C a s e n o t e s

Пацієнт: 6-місячний кастрований кіт породи регдол, який звернувся з 2-денною історією кровотечі з ясен. Під час фізикального обстеження на підборідді виявлено засохлу кров, а також активну кровотечу з ділянок, де були відсутні молочні премоляри (107 і 108). Слизові оболонки бліді, стегновий пульс (femoral pulse) задовільний, частота серцевих скорочень пацієнта — 220 ударів на хвилину.

• (a) BMBT, PT/aPTT та тестування vWF
• (b) CBC, включаючи автоматичний і ручний підрахунок тромбоцитів, ACT та VCM Vet/тромбоеластограму
• (c) CBC, включаючи автоматичний і ручний підрахунок тромбоцитів, та PT/aPTT
• (d) BMBT, ACT та тестування vWF
• (2) Яка ваша оцінка результатів діагностичних тестів у таблиці?

• (3) На основі вашої оцінки, що з наведеного нижче буде найефективнішим для стабілізації цього пацієнта та зупинки кровотечі?
• (a) FFP
  • (b) Еритроцитарна маса
  • (c) FWB
  • (d) Десмопресин
  • (4) Яке додаткове обстеження ви проведете для встановлення остаточного діагнозу цьому пацієнту?

Дивіться відповіді в кінці статті

ORCID iD

Джозеф Еванс https://orcid.org/0009-0006-8642-3523

Рональд Х. Л. Лі https://orcid.org/0000-0002-3325-2744

Література

• 1 Haginoya S, Thomovsky EJ, Johnson PA, et al. Клінічна оцінка первинного гемостазу: огляд. Top Companion Anim Med 2023; 56ñ57.
• 2 McMichael M. Нові моделі гемостазу. Top Companion Anim Med 2012; 27: 40ñ45.
• 3 Monroe dM, Hoffman M and Roberts HR. Тромбоцити та генерація тромбіну. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1381ñ1389.
• 4 Smith SA. Клітинно-базована модель коагуляції. J Vet Emerg Crit Care 2009; 19: 3ñ10.
• 5 Nachman RL and Rafii S. Тромбоцити, петехії та збереження судинної стінки. N Engl J Med 2008; 359: 1261ñ1270.
• 6 Herring J and McMichael M. Діагностичний підхід до порушень кровотечі у дрібних тварин. Top Companion Anim Med 2012; 27: 73ñ80.
• 7 Brooks MB and Catalfamo JL. Сучасні діагностичні тенденції при порушеннях коагуляції у собак і котів. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2013; 43: 1349ñ1372.
• 8 Ellis J, Bell R, Barnes dC, et al. Поширеність та асоціації із захворюваннями при тромбоцитопенії у котів: ретроспективне дослідження 194 випадків. J Small Anim Pract 2018; 59: 531ñ538.
• 9 Jordan HL, Grindem CB and Breitschwerdt EB. Тромбоцитопенія у котів: ретроспективне дослідження 41 випадку. J Vet Intern Med 1993; 7: 261ñ265.
• 10 Goggs R, Blais MC, Brainard BM, et al. Американський коледж ветеринарної невідкладної та критичної допомоги (ACVECC) Консенсус щодо

• Раціональне використання антитромботичних засобів у ветеринарній інтенсивній терапії (CURATIVE): настанови для дрібних тварин. J Vet Emerg Crit Care 2019; 29: 12ñ36.
• 11 LeVine dN, Kidd L, Garden oA, et al. Консенсусна заява ACVIM щодо діагностики імунної тромбоцитопенії у собак і котів. J Vet Intern Med 2024; 38: 1958ñ1981.
• 12 de Laforcade A. Захворювання, пов'язані з тромбозом. Top Companion Anim Med 2012; 27: 59ñ64.
• 13 Benson KK, Quimby JM, Shropshire SB, et al. Оцінка функції тромбоцитів у котів з захворюванням нирок і без нього: пілотне дослідження. J Feline Med Surg 2021; 23: 715ñ721.
• 14 Sykes JE. Гемотропні мікоплазми котів. Curr Top Canine Feline Infect Dis 2010; 40: 1157ñ1170.
• 15 Rivas VN, Tan AWK, Shaverdian M, et al. Нова ITGA2B варіанта зсуву рамки з подвійним цитозином (c.1986_1987insCC) призводить до тромбастенії Гланцмана в кота. J Vet Intern Med 2024; 38: 1408ñ1417.
• 16 Li RHL, ontiveros E, Nguyen N, et al. Прецизійна медицина ідентифікує патогенний варіант гена ITGA2B , відповідальний за тромбастенію Гланцмана в кота. J Vet Intern Med 2020; 34: 2438ñ2446.
• 17 Boudreaux MK. Спадкові розлади тромбоцитів. J Vet Emerg Crit Care 2012; 22: 30ñ41.
• 18 Alatzas dG, Mylonakis ME, Kazakos GM, et al. Референтні значення та відтворюваність часу кровотечі зі слизової оболонки щоки у здорових котів під седацією. J Feline Med Surg 2014; 16: 144ñ148.
• 19 Cowles BE, Meyers KM, Wardrop KJ, et al. Подовжений час кровотечі у котів з синдромом Чедіака-Хігасі, скоригований трансфузією тромбоцитів. Thromb Haemost 1992; 67: 708ñ712.
• 20 Barr JW and McMichael M. Спадкові розлади гемостазу у собак і котів. Top Companion Anim Med 2012; 27: 53ñ58.

• 21 Makielski KM, Brooks MB, Wang C, et al. Розробка та впровадження нової шкали кровотеч при імунній тромбоцитопенії у собак. J Vet Intern Med 2018; 32: 1041–1050.
• 22 Tasker S, Cripps PJ and Mackin AJ. Оцінка методів підрахунку тромбоцитів у котів. J Small Anim Pract 2001; 42: 326–332.
• 23 Williams TL and Archer J. Вплив попереднього підігріву зразків крові з EDTA до 37°C на кількість тромбоцитів, виміряну за допомогою Sysmex XT-2000iV, у собак, котів та коней. Vet Clin Pathol 2016; 45: 444–449.
• 24 Prajapati AK. Порівняння кількості тромбоцитів за допомогою автоматичного гематологічного аналізатора та мазка периферичної крові у пацієнтів з тромбоцитопенією. World J Biol Pharm Health Sci 2024; 18: 381–387.
• 25 Sahu N, Mohanty M, Adhya AK, et al. Оцінка загальної кількості тромбоцитів за мазком периферичної крові потребує коригувального коефіцієнта. Cureus. 2022; 14. doi:
• 26 Parkerd MT, Collier LL, Kier AB, et al. Час кровотечі зі слизової оболонки ротової порожнини у здорових котів та котів із синдромом Чедіака–Хігасі або ознакою Хагемана (дефіцит фактора XII). Vet Clin Pathol 1988; 17: 9–12.
• 27 Shlipak MG, Fried LF, Crump C, et al. Підвищення рівнів запальних та прокоагулянтних біомаркерів у літніх осіб із нирковою недостатністю. Circulation 2003; 107: 87–92.
• 28 Sexton dJ, Clarkson MR, Mazur MJ, et al. Концентрації D-димеру в сироватці при нефротичному синдромі корелюють з альбумінурією, а не з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації. Am J Nephrol 2012; 36: 554–560.
• 29 Anderson H, davison S, Lytle KM, et al. Генетична епідеміологія груп крові, варіантів, пов'язаних із захворюваннями та ознаками, а також геномна генетична різноманітність понад 11 000 свійських котів. PLoS Genet 2022; 18. doi: 1009804.
• 30 Kravtsov dV, Matafonov A, Tucker Ei, et al. Фактор XI сприяє генерації тромбіну за відсутності фактора XII. Blood 2009; 114: 452–458.
• 31 Al-Amer oM. Роль тромбіну в гемостазі. Blood Coagul Fibrinolysis 2022; 33: 145–148.
• 32 Kuder H, dickeson SK, Brooks MB, et al. Поширений варіант місенс-мутації, що спричиняє дефіцит фактора XI та підвищену схильність до кровотеч у котів породи мейн-кун. Genes (Basel) 2022; 28; 13. doi:
• 33 Brooks M. Огляд спадкових порушень згортання крові у собак: біохімічні та молекулярні стратегії для характеристики захворювання та виявлення носіїв. J Hered 1999; 90: 112–118.
• 34 Maddison JE, Watson AdJ, Eade iG, et al. Вітамін K-залежна багатофакторна коагулопатія у котів породи девон-рекс. J Am Vet Med Assoc 1990; 197: 1495–1497.
• 35 o'Halloran C, Cerna P, Breheny C, et al. Дослідження патологічного крововиливу у котів породи мейн-кун. Vet Rec 2020; 187: e75–e75.

• 36 de oliveira PP and Colli VC. Клінічні аспекти та основні методи діагностики синдрому Чедіака–Хігасі. Clin Biomed Res 2021; 41: 362–367.
• 37 Sachs UJ. Пастки при дослідженні коагуляції. Hämostaseologie 2023; 43: 60–66.
• 38 Coiffic A, Cazes E, Janvier G, et al. Пригнічення агрегації тромбоцитів абциксимабом, але не аспірином, можна виявити за допомогою нового тесту біля ліжка пацієнта — hemostatus. Thromb Res 1999; 95: 83–91.
• 39 Ammar T, Fisher CF, Sarier K, et al. Вплив тромбоцитопенії на активований час коагуляції. Anesth Analg 1996; 83: 1185–1188.
• 40 Fenty RK, deLaforcade AM, Shaw SE, et al. Виявлення гіперкоагуляції у собак з первинною імуноопосередкованою гемолітичною анемією за допомогою тромбоеластографії. J Am Vet Med Assoc 2011; 238: 463–467.
• 41 Tripodi A, Chantarangkul V, Martinelli i, et al. Скорочений активований частковий тромбопластиновий час асоціюється з ризиком венозної тромбоемболії. Blood 2004; 104: 3631–3634.
• 42 Mayhew Pd, Savigny MR, otto CM, et al. Оцінка коагуляції у собак з частковою або повною позапечінковою обструкцією жовчних шляхів за допомогою тромбоеластографії. J Am Vet Med Assoc 2013; 242: 778–785.
• 43 Khodadadi RB, Slusser JP, Grill dE, et al. Ретроспективне дослідження причин подовженого протромбінового часу (PT) та активованого часткового тромбопластинового часу (aPTT) в амбулаторних умовах на базі однієї установи. Blood 2018; 132 Suppl 1: 2281–2281.
• 44 Tseng LW, Hughes d and Giger U. Оцінка аналізатора коагуляції для вимірювання протромбінового часу, активованого часткового тромбопластинового часу та активованого часу коагуляції у собак. Am J Vet Res 2001; 62: 1455–1460.
• 45 van Roessel S, Middeldorp S, Cheung YW, et al. Точність моніторингу aPTT у критично хворих пацієнтів, які отримують лікування нефракціонованим гепарином. 2014; 72: 305–310.
• 46 Tonthong S and Rungpupradit J. Дослідження коагуляції: порівняння портативного (Coagu ChekÆ XS) та автоматизованого аналізатора коагуляції у здорових котів. Vet World 2020; 13: 2541–2545.
• 47 Alam M, Khan H, orakzai SA, et al. Діти з епістаксисом та факторами ризику розладів згортання крові: важливість передопераційної діагностики. Pak J Med Health Sci 2022; 16: 1525–1527.
• 48 Guillaumin J. Артеріальна тромбоемболія у котів: останні досягнення та майбутні перспективи. J Feline Med Surg 2024; 26. doi: 241257878.
• 49 Hassan MH, Abu-Seida AM, Torad FAT, et al. Артеріальна тромбоемболія у котів: клінічні прояви, діагностика та результати лікування 15 котів. Open Vet J 2020; 10: 340–346.
• 50 Goldfinch N and Argyle d. Синдром «легеня–палець» у котів: незвичайні метастатичні патерни первинних пухлин легень у котів. J Feline Med Surg 2012; 14: 202–208.

• 51 Palerme JS, Jones AE, Ward JL, et al. Інфекційний ендокардит у 13 котів. J Vet Cardiol 2016; 18: 213ñ225.
• 52 Crawford F, Andras A, Welch K, et al. Тест на D-димер для виключення діагнозу легеневої емболії. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2016. doi:
• 53 Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al. Настанови з діагностики та лікування гострої легеневої емболії: Робоча група з діагностики та лікування гострої легеневої емболії Європейського товариства кардіології (ESC). Eur Heart J 2008; 29: 2276ñ2315.
• 54 Epstein SE, Hopper K, Mellema MS, et al. Діагностична цінність концентрацій D-димеру в собак із легеневою емболією. J Vet Intern Med 2013; 27: 1646ñ1649.
• 55 Tholen i, Weingart C and Kohn B. Концентрація D-димерів у здорових котів та хворих котів з дисемінованим внутрішньосудинним згортанням (ДВЗ) і без нього. J Feline Med Surg 2009; 11: 842ñ846.
• 56 Boyd CJ, Brainard BM and Smart L. Внутрішньовенне введення рідин та система згортання крові. Front Vet Sci 2021; 8. doi:
• 57 Spada E, Perego R, Baggiani L, et al. Гематологічна та морфологічна оцінка одиниць цільної крові котів, зібраних для трансфузійних цілей. J Feline Med Surg 2019; 21: 732ñ740.
• 58 Mannucci E, Blong A, Zorn C, et al. Клінічний випадок: ксенотрансфузія ліофілізованих тромбоцитів собак для гемостазу в пацієнта-кота з післяопераційною абдомінальною кровотечею. Front Vet Sci 2023; 10. doi: 1113846.
• 59 Glick YA, Wilson Ld and Aiello J. Гематокритні та метаболічні зміни, спричинені різними стратегіями реанімації в моделі геморагічного шоку в собак. Am J Emerg Med 2002; 20: 303ñ309.
• 60 Jahr JS, dang J, Tong A, et al. Зниження гемоглобіну та гематокриту може вказувати на ступінь геморагічного шоку: ретроспективне (аналіз уже наявних даних) оцінювання на моделі собак. Am J Vet Res 2025; 86. doi:
• 61 Cannon JW. Геморагічний шок. N Engl J Med 2018; 378: 370ñ379.
• 62 davidow EB, Blois SL, Goy-Thollot i, et al. Консенсусна заява Асоціації ветеринарної гематології та трансфузійної медицини (AVHTM) щодо трансфузійних реакцій у дрібних тварин (TRACS). Частина 1: визначення та клінічні ознаки. J Vet Emerg Crit Care 2021; 31: 141ñ166.
• 63 Taylor S, Spada E, Callan MB, et al. Консенсусні настанови ISFM 2021 щодо збору та введення крові й продуктів крові в котів. J Feline Med Surg 2021; 23: 410ñ432.
• 64 ichikawa J, iba T, okazaki R, et al. Гемостатична здатність ультрафільтрованої свіжозамороженої плазми

• порівняно з кріопреципітатом. Sci Rep 2023; 13. doi:
• 65 Caudill JSC, Nichols WL, Plumhoff EA, et al. Порівняння вмісту та концентрації фактора згортання XIII у кріопреципітаті та свіжозамороженій плазмі. Transfusion (Paris) 2009; 49: 765ñ770.
• 66 Spinella PC, Frazier E, Pidcoke HF, et al. Усі продукти плазми не однакові: характеристика відмінностей між продуктами плазми. J Trauma Acute Care Surg 2015; 78: S18ñ25.
• 67 Patlogar JE, Tansey C, Wiebe M, et al. Проспективне оцінювання пероральної терапії Yunnan Baiyao за тромбоеластографічними параметрами у клінічно здорових котів. J Vet Emerg Crit Care 2019; 29: 611ñ615.
• 68 LeVine dN, Goggs R, Kohn B, et al. Консенсусна заява ACVIM щодо лікування імунної тромбоцитопенії у собак і котів. J Vet Intern Med 2024; 38: 1982ñ2007.
• 69 Laffan M, Sathar J and Johnsen JM. Хвороба фон Віллебранда: діагностика та лікування, лікування жінок і геномний підхід до діагностики. Haemophilia. 2021; 27: 66ñ74.
• 70 Blasi-BruguÈ C, Ferreira RR, Sanchez iM, et al. Стабільність факторів згортання у свіжозамороженій плазмі котів, призначеній для трансфузії, після 1 року зберігання. J Feline Med Surg 2022; 24: e353ñe359.
• 71 Mohan G, Malayala SV, Mehta P, et al. Комплексний огляд вроджених порушень тромбоцитів, тромбоцитопеній і тромбоцитопатій. Cureus 2020; 12. doi: 10.7759/ cureus.11275.
• 72 Beavers CJ, Patel P and Naqvi iA. Clopidogrel. ⁱn: StatPearls. StatPearls Publishing, 2025.
• 73 Hogan dF, Fox PR, Jacob K, et al. Вторинна профілактика кардіогенної артеріальної тромбоемболії у котів: подвійне сліпе, рандомізоване, позитивно-контрольоване дослідження артеріальної тромбоемболії у котів; клопідогрел проти аспірину (FAT CAT). J Vet Cardiol 2015; 17: S306ñS317.
• 74 Ho KK, Abrams-ogg AC, Wood Rd, et al. Оцінювання функції тромбоцитів у здорових котів у відповідь на зазвичай призначувані антитромбоцитарні препарати за допомогою трьох тестів функції тромбоцитів біля місця надання допомоги. J Feline Med Surg 2017; 19: 638ñ647.
• 75 Myers JA, Wittenburg LA, olver CS, et al. Фармакокінетика та фармакодинаміка інгібітора фактора Xa apixaban після перорального та внутрішньовенного введення котам. Am J Vet Res 2015; 76: 732ñ738.
• 76 Brainard BM, Coleman AE, Kurosawa A, et al. Терапія клопідогрелом або ривароксабаном має еквівалентний вплив на рецидив тромбоемболії та виживаність котів після кардіогенної тромбоемболії: дослідження SUPER-CAT. J Am Vet Med Assoc 2024; 263. doi:
• 77 Lo ST, Walker AL, Georges CJ, et al. Подвійна терапія клопідогрелом і ривароксабаном у котів

• при тромбоемболічній хворобі. J Feline Med Surg 2022; 24: 277–283.
• 78 Goggs R, Bacek L, Bianco d, et al. Консенсус щодо раціонального використання антитромботичних засобів у ветеринарній інтенсивній терапії (CURATIVE): домен 2 — визначення раціонального терапевтичного застосування. J Vet Emerg Crit Care 2019; 29: 49–59.
• 79 Chiarito M, Cao d, Cannata F, et al. Прямі пероральні антикоагулянти на додаток до антитромбоцитарної терапії для вторинної профілактики після гострих коронарних синдромів: систематичний огляд і мета-аналіз. JAMA Cardiol 2018; 3: 234–241.
• 80 Rosati T, Jandrey KE, Stern JA, et al. Оцінка відповіді на клопідогрель у здорових котів за допомогою нового віскоеластичного тесту та тромбоеластографії. Front Vet Sci 2024; 11. doi: 10.3389/ fvets.2024.1371781.
• 81 Kornya MR, Abrams-ogg AC, Blois SL, et al. Визначення ефекту клопідогрелю в котів за допомогою приліжкового Plateletworks ADP та відісланих зразків для аналізу PFA-200 в умовах клінічної практики. J Feline Med Surg 2024; 26. doi:
• 82 Shropshire S, Johnson T and olver C. Тестування агрегометрії тромбоцитів під час лікування аспірином або клопідогрелем та вимірювання концентрацій метаболіту клопідогрелю в собак із нефропатією з втратою білка. J Vet Intern Med 2020; 34: 710–718.
• 83 Lo ST, Li RHL, Georges CJ, et al. Синергічні інгібувальні ефекти клопідогрелю та

• riva roxaban на функцію тромбоцитів та тромбіногенерацію, залежну від тромбоцитів, у котів. J Vet Intern Med 2023; 37. doi:
• 84 Frum J, Havill K, Andrews C, et al. Антикоагулянтний профіль підшкірного еноксапарину в здорових собак. J Vet Pharmacol Ther 2022; 45: 34ñ45.
• 85 Guillaumin J, Gibson RM, Goy-Thollot i, et al. Тромболізис тканинним активатором плазміногену (TPA) при гострій аортальній тромбоемболії в котів: ретроспективне дослідження 16 випадків. J Feline Med Surg 2019; 21: 340ñ346.
• 86 Guillaumin J, deFrancesco TC, Scansen BA, et al. Двосторонній лізис аортального сідлоподібного тромбу з раннім тканинним активатором плазміногену (BLASTT): проспективне, рандомізоване дослідження з контролем плацебо при гострій аортальній тромбоемболії в котів. J Feline Med Surg 2022; 24: e535ñe545.
• 87 Sharp CR, Blais M, Boyd CJ, et al. Оновлення 2022 року Консенсусу щодо раціонального використання антитромботичних засобів і тромболітиків у ветеринарній інтенсивній терапії (CURATIVE), домен 6: визначення раціонального використання тромболітиків. J Vet Emerg Crit Care 2022; 32: 446ñ470.
• 88 Luis Fuentes V, Abbott J, Chetboul V, et al. Настанови консенсусної заяви ACVIM щодо класифікації, діагностики та лікування кардіоміопатій у котів. J Vet Intern Med 2020; 34: 1062ñ1077.

Відповіді:

• (1) (c): До першорядних тестів (first-tier tests) при оцінці гіпокоагуляційного стану (hypocoagulable state) належать підрахунок тромбоцитів (platelet count) (як автоматизований, так і ручний) та часи згортання (clotting times), такі як PT і aPTT. Нагадаємо, що ACT оцінює лише внутрішній (intrinsic) та загальний (common) шляхи, тоді як PT і aPTT оцінюють внутрішній (intrinsic), зовнішній (extrinsic) та загальний (common) шляхи.
• (2) Ці результати свідчать про те, що геморагічний діатез (bleeding diathesis) у цього пацієнта зумовлений первинним гемостатичним розладом (primary hemostatic disorder), а не вторинними гемостатичними розладами (secondary hemostatic disorders), оскільки часи згортання (clotting times) у нормі. Такий ступінь тромбоцитопенії (thrombocytopenia) навряд чи може спричинити спонтанний крововилив (spontaneous hemorrhage). Найімовірнішою причиною тромбоцитопенії у цього пацієнта є споживання (consumption) внаслідок тривалої кровотечі, про що свідчать анемія та гіпопротеїнемія (hypoproteinemia). Скорочений PT не має жодного клінічного значення.
• (3) (c): FWB була б ідеальною для цього пацієнта, враховуючи, що він виявляв ознаки геморагічного шоку (hemorrhagic shock) (бліді слизові оболонки, задовільний стегновий пульс (femoral pulses) і тахікардія). З огляду на нашу підозру щодо первинних вроджених гемостатичних розладів (primary congenital hemostatic disorders) (vWD або інший вроджений розлад тромбоцитів (congenital platelet disorder)), FWB забезпечила б тромбоцити та vWF для сприяння гемостазу (hemostasis) і зупинки його геморагічного діатезу (bleeding diathesis). Хоча десмопресин (desmopressin) стимулює вивільнення vWF, він вважається допоміжною терапією (adjunct therapy).
• (4) Для встановлення остаточного діагнозу можна було б виконати тестування на vWF, BMBT або поглиблене тестування функції тромбоцитів (advanced platelet function testing), таке як агрегометрія тромбоцитів (platelet aggregometry) та проточна цитометрія (flow cytometry). Ці дослідження слід виконувати до введення пацієнту FWB, оскільки його застосування може спотворити результати.

Правила повторного використання статей: sagepub.co.uk/journals-permissions