Консенсусні настанови ACVIM щодо діагностики та лікування міксоматозної дегенерації мітрального клапана у собак

ВСТУП

Комітет ухвалив таку схему, адаптовану з Американської кардіологічної асоціації,1 для оцінювання сили рекомендацій у цих настановах. Позначення класу рекомендації наводиться разом із кожною рекомендацією, а також із другим терміном, який незалежно оцінює якість доказів, на яких ґрунтувалася рекомендація.

КЛАСИФІКАЦІЯ РЕКОМЕНДАЦІЙ

Рекомендації класу I є сильними, що відображає переконання експертної групи (panel) у тому, що рекомендована дія, як видається, має беззаперечну користь для більшості пацієнтів, переважаючи ризик для більшості пацієнтів.

Рекомендації класу I можна узагальнити як «користь >>> ризик».

Рекомендації класу IIa є помірно сильними, що відображає переконання експертної групи (panel) у тому, що рекомендована дія має принести користь більшості пацієнтів, імовірно переважаючи ризик для більшості пацієнтів.

Рекомендації класу IIa можна узагальнити як «користь >> ризик».

Рекомендації класу IIb є слабкими, що відображає переконання, що рекомендована дія, можливо, приносить користь деяким пацієнтам і може переважати ризик вжиття запропонованої дії у більшості пацієнтів.

Рекомендації класу IIb можна узагальнити як «користь > ризик».

Клас III використовується для опису рекомендацій, у яких експертна група вважає, що потенційний ризик і користь запропонованої дії по суті рівні, тож у більшості обставин цих дій, ймовірно, не слід вживати.

Рекомендації класу III можна узагальнити як «користь = ризик».

Рекомендації класу IV відображають переконання експертної групи, що запропонована дія з більшою ймовірністю завдасть шкоди, ніж принесе користі більшості пацієнтів, тож клас IV позначає дії, які, на думку експертної групи, протипоказані за більшості обставин.

Рекомендації класу IV можна узагальнити як «ризик >> користь».

Класифікацію рекомендацій та рівень доказовості (level of evidence, LOE), на яких ґрунтувалася ця рекомендація, панель визначала незалежно (тобто будь-який клас рекомендації може поєднуватися з будь-яким LOE).

Експертна група визнає, що майбутні дані можуть змінити силу будь-якої з цих рекомендацій, а також якість доказів, на яких вони ґрунтуються. Багато важливих клінічних питань, розглянутих у настановах, ще не були належним чином вивчені в клінічних дослідженнях. Іноді експертна група формулювала сильні рекомендації, спираючись на більше, ніж наявні докази, — отже, слабкі або навіть відсутні докази не обов'язково супроводжують слабку рекомендацію. Хоча докази з рандомізованих клінічних досліджень можуть бути недоступними, може існувати чіткий клінічний консенсус щодо корисності конкретного тесту або лікування.

РІВНІ ДОКАЗОВОСТІ

Методи оцінювання якості наукових доказів, що підтримують прийняття клінічних рішень, постійно розвиваються. Експертна група обрала гібридний підхід, що поєднує критерії градації доказів Американської кардіологічної асоціації (American Heart Association) та RECOVER з невідкладної та критичної ветеринарної допомоги (Veterinary Emergency Critical Care), як описано нижче.1, 2

Сильний

Високоякісні докази походять із ≥1 рандомізованого контрольованого дослідження або рандомізованого контрольованого дослідження помірної якості, підтвердженого високоякісним обсерваційним дослідженням або іншими дослідженнями помірної якості. Ці проспективні клінічні дослідження були проведені на собаках і або випадково розподіляли суб'єктів до групи втручання чи контрольної групи, або використовували паралельний контроль (тобто контроль, набраний одночасно з експериментальними суб'єктами) без рандомізації. Сильні докази також могли бути отримані з проспективно залучених контрольованих обсерваційних клінічних досліджень на собаках зі спонтанно виниклим захворюванням мітрального клапана. Ці дослідження ставили клінічно релевантні питання, вважалися такими, що мають адекватну статистичну потужність, і не мали надмірних втрат суб'єктів під час подальшого спостереження в жодній групі, генеруючи чіткий і статистично валідний результат.

Помірний

Докази помірної якості походять із ≥1 добре спланованого, добре виконаного нерандомізованого дослідження, обсерваційного дослідження або реєстрового дослідження, чи мета-аналізів таких досліджень. Докази, оцінені панеллю як «помірні», були отримані з контрольованих ретроспективних досліджень на собаках (тобто досліджень, у яких собак із хворобою мітрального клапана [або відповідних контрольних тварин] відбирали з попереднього періоду часу). Помірні докази також могли бути отримані з лабораторних досліджень із сліпим оцінюванням і контролем, які проводили на експериментальних собаках.

Слабкий

Докази слабкої якості походять із рандомізованих або нерандомізованих обсерваційних чи реєстрових досліджень з обмеженнями дизайну або виконання, але проведених на собаках із клінічною міксоматозною дегенерацією мітрального клапана (МДМК), або з фізіологічних, механістичних чи експериментальних досліджень, виконаних на дослідницьких собаках. Докази, оцінені панеллю як «слабкі», були отримані з неконтрольованих клінічних звітів про випадки або серій випадків у собак із захворюванням мітрального клапана, а також з експериментальних або клінічних досліджень, які не проводилися на собаках із МДМК. Вони могли включати експериментальні моделі захворювання мітрального клапана в інших видів, а також високоякісні дослідження на людях (такі як мета-аналізи, рандомізовані контрольовані дослідження та клінічні дослідження з одночасним контролем, включно з обсерваційними дослідженнями) зі спонтанним захворюванням мітрального клапана.

Думка експерта

Експертна думка, заснована на клінічному досвіді, здоровому глузді або фізіологічних чи механістичних дослідженнях, виконаних на інших видах, ніж собаки, вважається найслабшим рівнем доказовості (LOE).

ЗАХВОРЮВАНІСТЬ, ПАТОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗ MMVD

За оцінками, приблизно 10% собак, які звертаються до ветеринарних клінік первинної ланки, мають хворобу серця, і MMVD є найпоширенішою хворобою серця собак у багатьох частинах світу, становлячи приблизно 75% випадків хвороб серця, які спостерігають ветеринарні клініки в Північній Америці у собак.

Патологію MMVD відносно нещодавно було переглянуто3, і повідомлялося про певний прогрес у розумінні генетики та патофізіології захворювання4, 5. Міксоматозна дегенерація мітрального клапана найчастіше уражує лівий атріовентрикулярний, або мітральний, клапан, хоча щонайменше у 30% випадків залучений також правий атріовентрикулярний (трикуспідальний) клапан6. Захворювання приблизно в 1,5 раза частіше трапляється в самців, ніж у самок. Поширеність також вища в собак менших порід (<20 кг), хоча великі породи іноді уражуються, і в більших собак також часто спостерігається швидше прогресування захворювання з виразнішою дисфункцією міокарда (myocardial dysfunction) та обережнішим прогнозом7. У собак дрібних порід захворювання зазвичай прогресує повільно, але часом непередбачувано. У більшості собак поява розпізнаваного шуму в серці (heart murmur) внаслідок мітральної регургітації виникає за роки до клінічного початку серцевої недостатності. Кавалер-кінг-чарльз-спанієлі особливо схильні до розвитку MMVD у відносно молодому віці, хоча перебіг прогресування їхнього захворювання до серцевої недостатності, схоже, суттєво не відрізняється від такого в інших собак дрібних порід8, 9.

Хоча причина MMVD залишається невідомою, захворювання має спадковий компонент у деяких порід,5, 10 а тяжкість захворювання може мати генетичний компонент в інших породах. Захворювання послідовно характеризується змінами в клітинних складових, а також у міжклітинному матриксі клапанного апарату (включаючи стулки клапана та сухожилкові струни (chordae tendineae)).11, 12 Ці зміни охоплюють як вміст колагену, так і вирівнювання колагенових фібрил у межах клапана. Розширення шару спонгіози (spongiosa) характеризується змінами вмісту протеогліканів цього шару. Дизрегуляція позаклітинного матриксу, ймовірно, є центральною для цих змін. Клапанні інтерстиціальні клітини, можливо, з посттранскрипційною регуляцією з боку мікросателітних рибонуклеїнових кислот, набувають властивостей активованих міофібробластів, а активовані міофібробласти збільшують протеолітичні ферменти, включаючи матриксні металопротеїнази, які розщеплюють колаген та еластин швидше, ніж вони можуть бути вироблені неактивованими клапанними інтерстиціальними клітинами.13, 14, 15

Зміни ендотеліальних клітин і субендотеліальне потовщення також виникають,16, 17, 18 але ці зміни, схоже, не підвищують ризик артеріальної тромбоемболії або інфекційного ендокардиту в собак із MMVD. Пролапс мітрального клапана є поширеною знахідкою в собак із міксоматозною дегенерацією клапанів і становить виразну ехокардіографічну ознаку MMVD у деяких порід.10, 19, 20 Прогресивна деформація структури клапана зрештою унеможливлює ефективну коаптацію, що дозволяє регургітацію (протікання клапана). Прогресивна клапанна регургітація підвищує роботу серця, що призводить до ремоделювання шлуночків (ексцентрична гіпертрофія як передсердя, так і шлуночка, та зміни міжклітинного матриксу) і зрештою до дисфункції шлуночків.

Було висунуто гіпотезу, що аномальна кількість або типи мітогенних рецепторів (тобто будь-який із підтипів рецепторів серотоніну, ендотеліну або ангіотензину) на мембранах фібробластів у клапанах уражених собак відіграють роль у патофізіології набутих клапанних уражень.21, 22, 23 Системні або локальні метаболічні, нейрогормональні чи запальні медіатори (наприклад, ендогенні катехоламіни, запальні цитокіни) також можуть впливати на прогресування клапанного ураження або подальше ремоделювання міокарда та шлуночкову дисфункцію, що супроводжують тривалу, гемодинамічно значущу клапанну регургітацію. Взаємодії цих чинників, а також вплив змін геометрії фіброзного кільця мітрального клапана (mitral valve annulus) і механічного стресу на патогенез і прогресування MMVD, вивчені не повністю.11, 12, 13, 24

Поширеність MMVD (хвороби мітрального клапана) помітно зростає з віком у собак дрібних порід: до 13 років у 85% тварин виявляють ознаки ураження клапана.25 Наявність патологічного ураження MMVD в окремої особини не обов'язково означає, що в собаки розвинеться клінічно значуща клапанна регургітація або ознаки серцевої недостатності. Залежно від швидкості прогресування клапанної хвороби в конкретної тварини порівняно з іншими поширеними патологічними станами, що виникають у пізньому віці й часто виявляються фатальними, наявність MMVD за відсутності клінічних ознак може як впливати, так і не впливати на перебіг життя ураженого собаки.

Стало очевидно, що вік, прогресуюче збільшення серця (лівого передсердя [ЛП] та шлуночка), підвищені швидкості трансмітрального кровотоку хвилі E, підвищені концентрації N-термінального пропептиду мозкового натрійуретичного гормону (NT-proBNP) у сироватці крові та збільшення частоти серцевих скорочень у стані спокою щонайменше помірно прогнозують швидкість прогресування MMVD і можуть допомогти виявити собак із ризиком неминучої серцевої недостатності.26, 27, 28, 29 Швидкість зміни ехокардіографічних та рентгенографічних показників також може виявити тварин із підвищеним ризиком серцевої недостатності або смерті від кардіальної причини.30, 31 Однак розробка справді прогностичних (чутливих і специфічних) схем стратифікації ризику потребує подальшого вдосконалення.

КЛАСИФІКАЦІЯ ХВОРОБ СЕРЦЯ ТА СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Термін «хвороба серця» використовується як синонім кардіальної патології — у цьому випадку міксоматозних дегенеративних змін мітрального клапана. Хвороба серця, залежно від її природи, швидкості прогресування, а також віку та стану пацієнта, може призводити або не призводити до серцевої недостатності. Термін «серцева недостатність» позначає клінічні ознаки, спричинені дисфункцією серця. Серцева недостатність спричиняється хворобою серця, яка впливає на функцію серця таким чином, що або венозний тиск зростає настільки сильно, що рідина накопичується в легенях або в порожнині тіла (застійна серцева недостатність (CHF), іноді звана «серцевою недостатністю з застоєм» [backward heart failure], оскільки серце не спроможне адекватно відводити кров із вен), або насосна здатність серця порушується настільки, що воно не може задовольнити потреби організму ні під час навантаження, ні в стані спокою — за нормального або підвищеного венозного тиску (іноді звана «серцевою недостатністю з недостатнім викидом» [forward heart failure]).

У 2009 році консенсусна група адаптувала систему стадіювання серцевих захворювань і серцевої недостатності та спробувала пов'язати тяжкість морфологічних змін і клінічних ознак з відповідним лікуванням на кожній стадії.32 Згідно з цим підходом, очікується, що пацієнти прогресуватимуть від однієї стадії до наступної, якщо прогресування захворювання не буде змінено коригувальним лікуванням (наприклад, хірургічним втручанням). Ця система стадіювання, застосована до собак із MMVD, залишається корисною, хоча нещодавні результати клінічних досліджень зумовлюють необхідність більш критичної клінічної оцінки собак на стадії B для забезпечення обґрунтованого ухвалення терапевтичних рішень.

Ця система стадіювання для MMVD описує 4 основні стадії хвороби серця та серцевої недостатності:

• Стадія A ідентифікує собак із високим ризиком розвитку хвороби серця, але які наразі не мають ідентифікованого структурного розладу серця (наприклад, кожен кавалер-кінг-чарльз-спанієль або інша схильна порода без шуму в серці).
• Стадія B ідентифікує собак зі структурною хворобою серця (наприклад, наявний типовий шум мітральної регургітації, що супроводжується деякою типовою патологією клапана), але які ніколи не розвивали клінічних ознак, спричинених серцевою недостатністю. На відміну від рекомендацій 2009 року, наразі є сильні докази на підтримку ініціювання лікування для відтермінування появи клінічних ознак серцевої недостатності в підгрупі пацієнтів стадії B із більш вираженими морфологічними змінами серця (описано нижче). Стадія B1 описує безсимптомних собак, які не мають рентгенографічних або ехокардіографічних доказів ремоделювання серця у відповідь на їхню MMVD, а також тих, у яких зміни ремоделювання наявні, але недостатньо виражені, щоб відповідати поточним критеріям клінічних досліджень, які використовувалися для визначення доцільності ініціювання лікування (див. конкретні критерії нижче). Стадія B2 стосується безсимптомних собак із більш вираженою мітральною регургітацією, яка є гемодинамічно тяжкою та достатньо тривалою, щоб спричинити рентгенографічні та ехокардіографічні знахідки збільшення лівого передсердя та шлуночка, що відповідають критеріям клінічних досліджень, які використовувалися для ідентифікації собак, які явно повинні отримати користь від ініціювання фармакологічного лікування для відтермінування появи серцевої недостатності (конкретні критерії детально описані нижче).
• Стадія B1 описує безсимптомних собак, які не мають рентгенографічних або ехокардіографічних доказів ремоделювання серця у відповідь на їхню MMVD, а також тих, у яких зміни ремоделювання наявні, але недостатньо виражені, щоб відповідати поточним критеріям клінічних досліджень, які використовувалися для визначення доцільності ініціювання лікування (див. конкретні критерії нижче).
• Стадія B2 стосується безсимптомних собак із більш вираженою мітральною регургітацією, яка є гемодинамічно тяжкою та достатньо тривалою, щоб спричинити рентгенографічні та ехокардіографічні знахідки збільшення лівого передсердя та шлуночка, що відповідають критеріям клінічних досліджень, які використовувалися для ідентифікації собак, які явно повинні отримати користь від ініціювання фармакологічного лікування для відтермінування появи серцевої недостатності (конкретні критерії детально описані нижче).
• Стадія C позначає собак із поточними або минулими клінічними ознаками серцевої недостатності, спричиненої MMVD. Через важливі відмінності в лікуванні між собаками з гострою серцевою недостатністю, які потребують лікарняної допомоги, та тими, у яких серцеву недостатність можна лікувати в амбулаторних умовах, ці питання були розглянуті панеллю окремо. Важливо зазначити, що деякі собаки, які вперше звертаються із серцевою недостатністю, можуть мати тяжкі клінічні ознаки, що потребують агресивного лікування (наприклад, із додатковими засобами зниження постнавантаження або тимчасовою вентиляційною підтримкою), яке зазвичай більш типово призначалося б для пацієнтів, рефрактерних до стандартного лікування (див. Стадію D нижче).
• Стадія D стосується собак із термінальною стадією MMVD, у яких клінічні ознаки серцевої недостатності є рефрактерними до стандартного лікування (визначеного далі в цій консенсусній заяві). Такі пацієнти потребують удосконалених або спеціалізованих стратегій лікування, щоб залишатися клінічно комфортними зі своєю хворобою, і в певний момент лікувальні зусилля стають марними без хірургічного відновлення клапана. Як і у випадку зі Стадією C, панель розрізняла собак на Стадії D, які потребують гострого лікування в умовах стаціонару, та тих, яких можна вести амбулаторно.

Ця система стадіювання підкреслює, що існують відомі фактори ризику та структурні передумови для розвитку серцевої недостатності, спричиненої MMVD. Відповідно, система класифікації розроблена для того, щоб допомогти в:

• розробка скринінгових програм для виявлення MMVD у собак із відомим ризиком;
• впровадження втручань, які можуть (зараз і в майбутньому) зменшити ризик розвитку або прогресування захворювання;
• раннє виявлення безсимптомних собак із MMVD на початку перебігу їхнього захворювання, порівнянно з in situ раком, щоб ними можна було ефективніше керувати медично як пацієнтами з хронічним захворюванням або, можливо, лікувати хірургічно;
• виявлення симптоматичних собак із MMVD, щоб цих пацієнтів можна було вести медично як пацієнтів із хронічним захворюванням або, можливо, лікувати хірургічно; та
• виявлення симптоматичних собак із прогресуючою серцевою недостатністю, спричиненою MMVD, рефрактерною до звичайного медичного лікування. Ці пацієнти потребують агресивних або нових стратегій лікування, можливо, включно з хірургією, або потенційно паліативної чи хоспісної допомоги наприкінці життя.

НАСТАНОВИ ЩОДО ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ MMVD

Стадія A

Собаки з вищим за середній ризиком розвитку серцевої недостатності, але без будь-яких очевидних структурних аномалій (тобто без шуму в серці, що вислуховується) на момент обстеження.

Рекомендації щодо діагностики стадії A (без змін від 2009 року)

• Собаки дрібних порід, зокрема породи з відомою схильністю до розвитку MMVD (наприклад, кавалер-кінг-чарльз-спанієль, такса, мініатюрний та той-пудель), повинні проходити регулярні обстеження (щорічна аускультація сімейним ветеринарним лікарем) у рамках рутинної медичної допомоги. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Власники племінних собак або собак особливо високого ризику, як-от кавалер-кінг-чарльз-спанієлі, можуть обрати участь у щорічних скринінгових заходах на виставках собак або інших заходах, спонсорованих їхньою породною асоціацією чи кінологічним клубом і проведених сертифікованими кардіологами, які беруть участь у схваленому ACVIM реєстрі захворювань. (Клас I, РДД: думка експертів)

Рекомендації щодо лікування стадії A (без змін порівняно з 2009 роком)

• Жодного медикаментозного лікування не рекомендовано для жодного пацієнта. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Жодного дієтичного лікування не рекомендовано для жодного пацієнта. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Потенційних племінних тварин більше не слід розводити, якщо шум у серці (heart murmur) або ехокардіографічні ознаки мітральної регургітації (mitral regurgitation, MR) виявлено рано, у межах нормального репродуктивного віку (<6–8 років). (Клас I, РДД: помірний)33, 34

Стадія B

Собаки на стадії B мають структурну аномалію (наприклад, наявність MMVD), але ніколи не мали клінічних ознак серцевої недостатності, пов'язаних із їхнім захворюванням.

Рекомендації щодо діагностики та подальшої категоризації стадії B

• Міксоматозна дегенерація мітрального клапана зазвичай виявляється під час скринінгу або рутинного клінічного огляду шляхом аускультації шуму в серці, характерного для мітральної регургітації.
• Рентгенографія грудної клітки рекомендована всім пацієнтам для оцінки гемодинамічної значущості клапанної хвороби та отримання вихідних рентгенограм грудної клітки в той час, коли пацієнт безсимптомний щодо MMVD. Пацієнти з MMVD часто мають супутні захворювання трахеї або бронхів, і наявність вихідних рентгенограм у той час, коли собака безсимптомна, може покращити здатність рентгенологічно диференціювати кардіальні та некардіальні причини кашлю в разі появи майбутніх клінічних ознак. (Клас I, РДД: думка експертів).
• Вимірювання артеріального тиску рекомендоване всім пацієнтам для виявлення або виключення супутньої системної гіпертензії та встановлення вихідного артеріального тиску. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Ехокардіографія, виконана досвідченим оператором, рекомендована для остаточного визначення причини шуму, відповіді на конкретні питання щодо вираженості збільшення камер серця та виявлення супутніх захворювань. Обстеження спеціалістом може виявити гемодинамічні відхилення, зокрема легеневу гіпертензію або підвищений тиск у лівому передсерді. Ехокардіографічне виявлення легкого збільшення лівого передсердя або шлуночка може бути складним, і може знадобитися порівняння з породоспецифічними нормальними значеннями (Клас I, РДД: помірний).35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 Окрім базальних проєкцій по короткій осі, нещодавно описані двовимірні ехокардіографічні співвідношення за довгою віссю (лівий шлуночок (ЛШ)/аорта (Ао), ЛП/Ао та ЛП/ЛШ) довели свою ефективність для виявлення збільшення лівого передсердя та шлуночка в собак із MMVD.42 (Клас I, РДД: сильний)
• Комісія визнає, що іноді необхідно використовувати рентгенографію грудної клітки за відсутності ехокардіографії для подальшого уточнення стадії B. За цих обставин клініцист повинен бути обережним через значну варіабельність конформації грудної клітки та породні відмінності нормальних значень вертебральної шкали серця; використання вертебрального розміру лівого передсердя (VLAS) (деталі нижче) може бути корисним. (Клас I, РДД: помірний)

Стадія B1: Безсимптомні собаки з мітральною регургітацією, спричиненою MMVD, яка не є достатньо тяжкою, щоб відповідати критеріям, що використовуються для призначення медикаментозного лікування з метою відтермінування початку серцевої недостатності.

Собак на стадії B1 характеризують спектром результатів візуалізаційних досліджень — від тих, у кого рентгенографічно та ехокардіографічно нормальні розміри лівого передсердя (left atrium, LA) і лівого шлуночка (left ventricle, LV) з нормальною систолічною функцією LV та нормальним рентгенографічним вертебральним серцевим показником або VLAS, до тих, у кого є ехокардіографічні або рентгенографічні ознаки збільшення лівого передсердя та шлуночка, що не відповідають конкретним критеріям, викладеним нижче.

Рекомендації щодо лікування та моніторингу стадії B1 (як фармакологічного, так і дієтичного, для собак малих і великих порід) залишаються незмінними порівняно з рекомендаціями 2009 року

Лікування не рекомендується цим собакам, оскільки на цій ранній стадії захворювання прогресування до серцевої недостатності є невизначеним, малоймовірно, що воно станеться протягом рекомендованого інтервалу оцінювання, і немає доказів того, що медикаментозне лікування є ефективним на цій стадії. Підсумовуючи,

• Не рекомендується жодне медикаментозне або дієтичне лікування (Class I, LOE: expert opinion)
• Пропонується повторне оцінювання за допомогою ехокардіографії (або рентгенографії, якщо ехокардіографія недоступна) через 6–12 місяців, залежно від результатів візуалізації (деякі члени експертної групи рекомендують частіше спостереження у великих собак). (Class I, LOE: expert opinion)

Стадія B2: Безсимптомне MMVD, що спричиняє MR, достатньо тяжку, щоб зумовити ремоделювання серця (збільшення LA та LV), достатнє для рекомендації лікування до появи клінічних ознак на підставі результатів клінічного дослідження.43, 44 Собаки цієї категорії повинні відповідати поточним критеріям, викладеним нижче.

• Критерії стадії B2 для збільшення серця визначають собак, які, ймовірно, отримають суттєву користь від лікування до появи клінічних ознак серцевої недостатності. (Клас I, РДД: Сильна): інтенсивність шуму в серці ≥3/6; ехокардіографічне співвідношення ЛП : Ао у правобічній проєкції короткої осі в ранню діастолу ≥1,6 (Рисунок 1)45; внутрішній діаметр лівого шлуночка в діастолу, нормований за масою тіла (LVIDDN) ≥1,7 (Таблиця 1)46; скоригований за породою47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 рентгенографічний вертебральний серцевий бал (VHS) >10,5.
• інтенсивність шуму в серці ≥3/6;
• ехокардіографічне співвідношення ЛП : Ао у правобічній проєкції короткої осі в ранню діастолу ≥1,6 (Рисунок 1)45;
• внутрішній діаметр лівого шлуночка в діастолу, нормований за масою тіла (LVIDDN) ≥1,7 (Таблиця 1)46;
• скоригований за породою47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 рентгенографічний вертебральний серцевий бал (VHS) >10,5.
• В ідеалі всі ці критерії мають бути виконані до початку лікування, оскільки лікування є довічним зобов'язанням. З-поміж цих критеріїв ехокардіографічне підтвердження збільшення лівого передсердя та шлуночка, що досягає або перевищує ці критерії, вважається найнадійнішим способом виявлення собак, які, як очікується, отримають користь від лікування.
• Хоча дослідження з виявлення надійних рентгенографічних маркерів ремоделювання та збільшення серця стадії B2 при MMVD тривають, остаточні критерії рентгенографічної ідентифікації цієї стадії наразі недоступні. За відсутності ехокардіографічних вимірювань чіткі рентгенографічні ознаки кардіомегалії (наприклад, VHS «загальної породи» ≥11,5 або порівнянний «скоригований за породою» VHS у випадках, коли доступні породоспецифічні нормальні значення VHS) або ознаки прискореної (зростаючої) інтервальної динаміки рентгенографічних чи ехокардіографічних патернів збільшення серця42 можуть замінити кількісну ехокардіографію для ідентифікації стадії B2. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Новіший індекс рентгенографічного збільшення лівого передсердя, VLAS, забезпечує кількісний метод оцінки розміру лівого передсердя. Вимірюється на правобічній або лівобічній латеральній рентгенограмі шляхом проведення лінії від центру найвентральнішого аспекту карини до найкаудальнішого аспекту ЛП у місці його перетину з дорсальною межею каудальної порожнистої вени; ця лінія потім переноситься на краніальний край тіла 4-го грудного хребця.54 Тривають дослідження для визначення значення VLAS, яке точно прогнозує ремоделювання B2, але за відсутності ехокардіографії значення VLAS ≥3, ймовірно, ідентифікують стадію B2 MMVD. (Клас 1, РДД: помірна)

Рекомендації щодо лікування стадії B2

• Пімобендан рекомендований у дозуванні 0,25‐0,3 мг/кг перорально кожні 12 год.44, 55 (Клас I, РДД: сильний)
• Рекомендоване дієтичне лікування. Принципи дієтичного лікування на цій стадії включають помірне обмеження натрію в раціоні та забезпечення високосмачного раціону з адекватною кількістю білка й калорій для підтримання оптимальної вгодованості.56 (Клас IIa, РДД: слабкий)
• Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ): для пацієнтів на стадії B2 як під час первинного обстеження, так і тих, у яких ліве передсердя (left atrium, LA) значно збільшилося в розмірі під час послідовних контрольних обстежень, 5 (з 10) членів експертної групи рекомендують лікування інгібіторами АПФ.57, 58, 59 (Клас IIa у географічних регіонах, де інгібітори АПФ мають низьку вартість, РДД: слабкий)

Клінічні дослідження, присвячені ефективності ACEI для лікування собак на стадії B, продемонстрували неоднозначні результати.

• Бета-блокаду рутинно не рекомендується застосовувати для відтермінування початку серцевої недостатності в собак на стадії B2, незалежно від збільшення серця. Клінічні дослідження, що вивчали ефективність бета-блокаторів для лікування собак на стадії B2, на сьогодні не продемонстрували жодної користі. (Клас III, РДД: слабкий)
• Спіронолактон також не рекомендується для рутинного застосування з метою відтермінування початку серцевої недостатності в собак. Клінічні дослідження, що вивчали ефективність спіронолактону для лікування собак на стадії B2, станом на момент написання цього тексту (2019) не опубліковані, хоча пілотне дослідження свідчить, що цей підхід слід застосовувати60 (Клас IIb, РДД: думка експертів).
• Жодних інших фармакологічних методів лікування стадії B не було рекомендовано більшістю членів експертної групи. Кілька членів експертної групи розглядали застосування наведених нижче препаратів для пацієнтів на прогресуючій стадії B2 за певних обставин: бета-блокатори, амлодипін. Ці стратегії лікування потребують подальшого дослідження для оцінки їхньої ефективності та безпечності в цій популяції пацієнтів, перш ніж можна буде надати остаточні рекомендації. (Клас III, РДД: думка експертів)
• Деякі члени експертної групи вважають застосування протикашльових засобів корисним в окремих пацієнтів на прогресуючій стадії B2, коли їхній кашель, як вважається, є результатом тиску збільшеного серця (без набряку легень) на прилеглі бронхи. (Клас IIa, РДД: думка експертів)
• Хірургічне втручання на прогресуючій стадії B2 є можливим і рекомендується деякими членами експертної групи для власників, які можуть дозволити собі та мати доступ до реконструкції мітрального клапана в тих небагатьох центрах, що демонструють докази прийнятно низьких показників ускладнень та ефективних, тривалих результатів.61, 62, 63 (Клас IIa, РДД: помірний)

Стадія C

Собаки стадії C мають MMVD, достатньо тяжку, щоб спричинити поточні або минулі клінічні ознаки серцевої недостатності. Стадія C охоплює всіх собак з MMVD, які перенесли епізод клінічної серцевої недостатності і не є рефрактерними до стандартного лікування серцевої недостатності (стандартне лікування визначено нижче). Ці пацієнти продовжують класифікуватися як стадія C навіть після покращення або повного зникнення їхніх клінічних ознак на тлі стандартного лікування. У виняткових випадках, коли проведено успішну хірургічну репарацію мітрального клапана, виправданою є рекласифікація до стадії B.

Настанови щодо стандартного фармакологічного лікування наведено як для внутрішньолікарняного (гострого) ведення серцевої недостатності, так і для домашнього (хронічного) ведення серцевої недостатності, а також рекомендації щодо хронічного дієтичного менеджменту. Деякі пацієнти на стадії C можуть мати клінічні ознаки, що загрожують життю, і потребувати більш розширеного гострого лікування, ніж вважається стандартним. Ці пацієнти з гострої допомоги тимчасово можуть мати спільні стратегії медичного менеджменту з собаками, які прогресували до стадії D (рефрактерна серцева недостатність, див. нижче).

Як для стадії C, так і для стадії D (пацієнти з MMVD та симптоматичною серцевою недостатністю) невідкладна допомога при серцевій недостатності зосереджена на регулюванні гемодинамічного статусу пацієнта та доставки кисню до тканин. Це досягається шляхом моніторингу (наскільки це можливо за наявних клінічних обставин) та оптимізації переднавантаження (preload), постнавантаження (afterload), частоти серцевих скорочень, скоротливості та оксигенації пацієнта з одночасним зниженням потреби в кисні. Кінцеві цілі включають покращення серцевого викиду, зменшення мітральної регургітації (mitral valve regurgitation) та полегшення клінічних ознак, пов'язаних або з низьким серцевим викидом, або з надмірно підвищеним венозним тиском (застоєм), особливо з дисфункцією легень.

Широкі цілі хронічного ведення (у клінічних умовах, де хірургічне ефективне відновлення мітрального клапана неможливе) зосереджені на підтриманні гемодинамічних покращень із наданням додаткових методів лікування, спрямованих на уповільнення прогресування захворювання, подовження виживаності, зменшення клінічних ознак застійної серцевої недостатності (CHF), покращення толерантності до фізичного навантаження, підтримання маси тіла (BW) та покращення якості життя.

Рекомендації щодо діагностики стадії C

Сигнальні дані, анамнез і фізикальне обстеження можуть бути корисними для визначення передтестової ймовірності серцевої недостатності як причини клінічних ознак у пацієнтів із MMVD. Наприклад, собаки з ожирінням без історії втрати маси тіла менш імовірно перебувають у стані серцевої недостатності внаслідок MMVD; собаки з вираженою синусовою аритмією та відносно повільним ритмом серця також менш імовірно мають клінічні ознаки, зумовлені MMVD, порівняно з тими, що мають подібні клінічні ознаки (наприклад, кашель, задишка) із синусовим ритмом або синусовою тахікардією. (Клас I, LOE: думка експертів)

• Типовий собака на стадії C за MMVD (міксоматозна дегенерація мітрального клапана) проявляє клінічні ознаки лівобічної застійної серцевої недостатності (CHF) та анамнез, що може включати прискорене дихання (тахіпное), неспокій, респіраторний дистрес або кашель. Через відносно високу поширеність хронічної трахеобронхіальної хвороби в популяції, найбільш схильній до MMVD, наявність типового шуму в серці з регургітацією в ділянці лівого верхів'я у собаки з кашлем не обов'язково означає, що клінічні ознаки є результатом CHF. Слід отримати клінічну базу даних (включаючи рентгенограми грудної клітки та, в ідеалі, ехокардіограму). Крім того, базові лабораторні дослідження, включаючи щонайменше гематокрит (PCV), а також концентрації загального білка сироватки, креатиніну, азоту сечовини та електролітів, і питому вагу сечі (USG), слід отримати якомога швидше у собак із серцевою недостатністю. Порушення функції нирок зокрема є важливою супутньою патологією у собак із серцевою недостатністю. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Ехокардіографія з доплерівськими дослідженнями також корисна для діагностики собак із MMVD, які досягли стадій C і D. Ультразвукове дослідження серця може підтвердити наявність MMVD, кількісно оцінити збільшення камер та функцію серця, надати загальні оцінки тиску наповнення лівого шлуночка (LV) та виявити супутні патології та ускладнення хронічної мітральної регургітації (MR). Вони можуть включати легеневу гіпертензію, набутий дефект міжпередсердної перегородки та перикардіальний випіт внаслідок розриву передсердя або не пов'язаної з ним пухлини серця. Наприклад, виявлення перед лікуванням низькошвидкісної хвилі E на імпульсно-хвильовому доплері strongly свідчить проти діагнозу лівобічної серцевої недостатності. І навпаки, більшість собак на стадіях C і D мають високошвидкісні хвилі раннього наповнення. У собак з ознаками симптоматичної легеневої гіпертензії (наприклад, втома при навантаженні, колапс або синкопе, асцит внаслідок правобічної CHF) результати спектрального доплера можуть підтвердити діагноз і допомогти скерувати прийняття терапевтичних рішень.
• Концентрації NT-proBNP у сироватці (отримані за допомогою комерційно доступного тесту) можуть додати корисні допоміжні докази при визначенні причини клінічних ознак у собак із MMVD, особливо коли концентрація NT-proBNP є нормальною або майже нормальною у тварини з симптомами. Як група, собаки з клінічними ознаками, спричиненими серцевою недостатністю, мають вищі концентрації NT-proBNP у сироватці, ніж собаки, у яких клінічні ознаки спричинені первинною легеневою хворобою, хоча позитивна прогностична цінність будь-якої окремої конкретної концентрації NT-proBNP не була адекватно охарактеризована. Нормальна або майже нормальна концентрація NT-proBNP у собаки з клінічними ознаками кашлю, задишки або непереносимості фізичного навантаження strongly свідчить про те, що серцева недостатність не є причиною клінічних ознак.64, 65 (Клас I, РДД: помірний)
• Більшість симптоматичних собак із MMVD є середнього або старшого віку, і доцільно доповнити клінічну базу даних оцінкою артеріального тиску, загальним аналізом крові (CBC), біохімічним профілем сироватки та загальним аналізом сечі, особливо якщо передбачається лікування CHF. (Клас I, РДД: думка експертів)

Рекомендації щодо гострого (стаціонарного) лікування стадії C

• Фуросемід 2 мг/кг внутрішньовенно (або внутрішньом'язово [ВМ]), після чого 2 мг/кг внутрішньовенно або внутрішньом'язово щогодини, доки респіраторні ознаки пацієнта суттєво не покращаться (тобто частота дихання та зусилля дихання зменшаться) або доки загальна доза не досягне 8 мг/кг протягом 4 годин. (Клас I, РДД: думка експертів)
• При загрозливому для життя набряку легень (тобто виділення піни, пов'язане з тяжкою задишкою, рентгенологічне «біле легеня», погана початкова відповідь на болюс фуросеміду з відсутністю покращення зусилля та частоти дихання протягом 2 годин) фуросемід також можна вводити у вигляді постійної інфузії (CRI) у дозі 0,66–1 мг/кг/годину після початкового болюсу.66, 67 (Клас IIa, РДД: слабка)
• Дозвольте пацієнту вільний доступ до води після початку діурезу. (Клас I, РДД: думка експертів; застосовуються гуманні міркування)
• Пімобендан, 0,25–0,3 мг/кг перорально кожні 12 год. Хоча докази клінічних досліджень, що підтверджують хронічне застосування пімобендану в лікуванні серцевої недостатності стадії C внаслідок MMVD, є сильнішими, ніж для гострої презентації, рекомендація щодо застосування пімобендану в лікуванні гострої серцевої недостатності strongly підтримується гемодинамічними та експериментальними доказами68, а також анекдотичним досвідом членів панелі. У багатьох країнах за межами Сполучених Штатів пімобендан для внутрішньовенного введення доступний. (Клас I, РДД: слабка)
• Кисневу підтримку, за потреби, можна здійснювати через кисневу камеру або інкубатор із контролем вологості та температури або через назальну кисневу канюлю. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Механічні методи лікування (наприклад, абдомінальний парацентез, торакоцентез) рекомендовані для усунення випотів, які оцінюються як достатні для порушення вентиляції або спричинення респіраторного дистресу. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Седацію-тривогу, пов'язану із задишкою, слід лікувати. Наркотичні засоби або наркотичний засіб у комбінації з анксіолітичним засобом найчастіше використовуються членами панелі. Необхідно ретельно контролювати артеріальний тиск і респіраторну відповідь на наркотичні засоби та транквілізатори в умовах гострої серцевої недостатності. Жодного конкретного режиму лікування чи дозування не використовували всі члени панелі. Буторфанол 0,2–0,25 мг/кг внутрішньом'язово або внутрішньовенно був наркотичним засобом, який найчастіше застосовували з цією метою; комбінації бупренорфіну (0,0075–0,01 мг/кг) та ацепромазину (0,01–0,03 мг/кг внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно), а також інші наркотичні засоби, включаючи морфін і гідрокодон, також були запропоновані. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Забезпечте оптимальний сестринський догляд, включаючи підтримання належної температури та вологості навколишнього середовища, підвищення положення голови на подушках та розміщення пацієнтів у стані седації у груднинному положенні. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Добутамін (2,5–10 мкг/кг/хв у вигляді CRI, починаючи з 2,5 мкг/кг/хв і поступово збільшуючи дозу) можна застосовувати на додаток до вищезазначених методів лікування для покращення функції лівого шлуночка у пацієнтів, які не відповідають адекватно на діуретики, пімобендан, седацію, кисень та заходи комфортного догляду. Рекомендується безперервний моніторинг ЕКГ, де це доступно, під час інфузії добутаміну, зі зниженням дози у разі виникнення тахікардії або ектопічних скорочень. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Постійна внутрішньовенна інфузія нітропрусиду натрію в дозах від 1 до 15 мкг/кг/хв протягом до 48 годин часто є корисною при загрозливому для життя набряку легень із поганою відповіддю69; цей препарат наразі (2018) дорогий у Сполучених Штатах. Застосування та пероральне титрування додаткових артеріальних вазодилататорів (наприклад, гідралазину або амлодипіну, конкретні рекомендації щодо дозування також у Класі D нижче) також можуть бути корисними у пацієнтів, коли введення нітропрусиду неможливе. (Клас I, РДД: слабка)
• ІАПФ, наприклад, еналаприл або беназеприл, 0,5 мг/кг перорально кожні 12 год. Хоча лікування ІАПФ є рекомендацією Класу I для хронічної серцевої недостатності стадії C (див. нижче), і деякі члени панелі також лікують гостру серцеву недостатність ІАПФ, докази ефективності та безпеки ІАПФ у гострому лікуванні в комбінації з фуросемідом і пімобенданом є менш чіткими. Однак є чіткі докази того, що гостре введення еналаприлу разом із фуросемідом при гострій серцевій недостатності призводить до значного покращення тиску заклинювання легеневих капілярів порівняно з введенням лише фуросеміду.70 (Клас IIb, РДД: слабка)
• Нітрогліцеринова мазь, приблизно пів дюйма пасти/10 кг маси тіла, нанесена на неволосяну або поголену ділянку шкіри, може застосовуватися протягом перших 24–36 годин госпіталізації.71, 72 Деякі члени панелі рекомендують наносити мазь з інтервалами (12 годин дії, 12 годин перерви). Інші члени панелі не використовують нітрогліцерин у цьому контексті. (Клас IIb, РДД: слабка)

Рекомендації щодо хронічного (домашнього) лікування стадії C

• Продовжуйте пероральне (PO) застосування фуросеміду до досягнення ефекту, зазвичай у дозі 2 мг/кг кожні 12 год, або за потреби для підтримання комфорту пацієнта. Деякі члени експертної групи тепер обирають заміну фуросеміду на торсемід у дозі 1/10–1/20 або приблизно 5%–10% від дози фуросеміду, чи приблизно 0,1–0,3 мг/кг раз на добу73 для домашнього догляду за тваринами, у яких стаціонарне лікування застійної серцевої недостатності (CHF) із застосуванням фуросеміду було складним або мало обмежений успіх. (Клас I, РДД: помірний)
• Хронічні пероральні дози фуросеміду ≥8 мг/кг раз на добу за будь-якої схеми дозування (або еквіпотентна доза торсеміду), необхідні для підтримання комфорту пацієнта на тлі адекватних доз пімобендану, інгібітору АПФ (ACEI) та спіронолактону, вказують на прогресування захворювання до стадії D. Доцільно розглянути відомі причини резистентності до діуретиків, зокрема недотримання режиму лікування (тобто неотримання препарату), високе споживання натрію, повільне всмоктування (наприклад, набряк кишечника), порушену секрецію в просвіт ниркових канальців (наприклад, хронічна хвороба нирок, похилий вік, супутнє застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП)), гіпопротеїнемію, гіпотензію, ремоделювання нефронів та нейрогормональну активацію. (Клас I, РДД: слабкий)
• Вимірювання концентрації креатиніну сироватки, азоту сечовини крові та електролітів через 3–14 днів після початку лікування фуросемідом рекомендується для тварин із серцевою недостатністю стадії C. (Клас I, РДД: слабкий)
• Продовжуйте або розпочніть застосування інгібітору АПФ (ACEI) (наприклад, еналаприлу або беназеприлу, 0,5 мг/кг перорально кожні 12 год) або еквівалентної дози іншого інгібітору АПФ, якщо він схвалений для такого застосування. Вимірювання концентрації креатиніну сироватки та електролітів через 3–14 днів після початку застосування інгібітору АПФ рекомендується для тварин із серцевою недостатністю стадії C. Занепокоєння щодо розвитку гострого ураження нирок є виправданим, якщо концентрація креатиніну сироватки зростає на ≥30% від вихідної концентрації. (Клас I, РДД: слабкий)
• Спіронолактон (2,0 мг/кг перорально кожні 12–24 год) рекомендується як додатковий засіб для хронічного лікування собак із серцевою недостатністю стадії C. Основною перевагою спіронолактону в цій ситуації вважають антагонізм до альдостерону.74, 75 (Клас I, РДД: помірний)
• Продовжуйте застосування пімобендану, 0,25–0,3 мг/кг перорально кожні 12 год.76, 77 (Клас I, РДД: сильний)
• Члени експертної групи не рекомендують розпочинати застосування бета-блокатора на тлі активних клінічних ознак застійної серцевої недостатності (CHF) (наприклад, кардіогенного набряку легень), спричиненої міксоматозною дегенерацією мітрального клапана (MMVD). (Клас IV, РДД: слабкий)
• Жоден із членів експертної групи рутинно не застосовує нітрогліцерин для хронічного лікування серцевої недостатності стадії C. (Клас III, РДД: думка експертів)
• Заохочується участь у структурованій програмі розширеного догляду на дому для сприяння досягненню ідеальної маси тіла (BW), моніторингу апетиту, частоти дихання та серцевих скорочень із наданням підтримки власнику для підвищення прихильності до медикаментозного режиму та коригування доз у пацієнтів із серцевою недостатністю. (Клас I, РДД: думка експертів)

Серед цих змінних ідентифікація підвищення частоти дихання у стані спокою вище нормального базового рівня має найкращу прогностичну цінність щодо неминучої клінічної декомпенсації.78, 79 (Клас I, РДД: помірний).

• У центрах із низьким рівнем ускладнень пацієнти стадії C отримують користь від хірургічного втручання для відновлення апарату мітрального клапана.61, 63 (Клас I, РДД: помірний)
• У випадках, ускладнених фібриляцією передсердь, дилтіазем, часто у комбінації з дигоксином (див. нижче), рекомендується для контролю частоти шлуночкових скорочень. Доступні численні препарати дилтіазему; лікування слід розпочинати з помірного дозування обраного препарату та титрувати для досягнення контролю частоти серцевих скорочень. В ідеалі середня частота серцевих скорочень за даними холтерівського моніторування у собак із добре контрольованими ознаками CHF, які отримують стабільні схеми дозування препаратів, має бути близькою до норми або принаймні <125 ударів за хвилину.80, 81 (Клас I, РДД: помірний)
• Дигоксин 0,0025–0,005 мг/кг, вводиться перорально кожні 12 год для досягнення цільової рівноважної концентрації в плазмі (приблизно через 8 годин після прийому таблетки) 0,8–1,5 нг/мл. Для хронічного лікування серцевої недостатності стадії C члени експертної групи рекомендували додавання дигоксину лише у випадках, ускладнених персистуючою фібриляцією передсердь, для уповільнення частоти шлуночкової відповіді. У цих випадках дигоксин зазвичай застосовується у комбінації з дилтіаземом. Дигоксин може не переноситися пацієнтами з факторами, відомими як такі, що підвищують ризик небажаних ефектів або токсичності (наприклад, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові вище норми, шлуночкова ектопія, побоювання щодо дотримання рекомендацій власником або хронічне захворювання шлунково-кишкового тракту, що спричиняє часті або непередбачувані епізоди блювання чи діареї).82 (Клас IIb, РДД: помірний)
• У пацієнтів, які отримували бета-блокатор до початку серцевої недостатності стадії C, більшість членів експертної групи продовжують бета-блокаду; деякі члени експертної групи розглядають зниження дозування за клінічної необхідності через клінічні ознаки низького серцевого викиду, гіпотермії або брадикардії. (Клас IIB, РДД: думка експертів)
• Деякі члени експертної групи вважають застосування протикашльових засобів корисним в окремих пацієнтів із серцевою недостатністю стадії C внаслідок MMVD. (Клас IIa, РДД: думка експертів)
• Деякі члени експертної групи вважають застосування бронходилататорів корисним в окремих пацієнтів стадії C з MMVD. (Клас IIb, РДД: думка експертів)

Рекомендації щодо дієтичного лікування для стадії C

• Серцева кахексія визначається як втрата м'язової або нежирної маси тіла, пов'язана із серцевою недостатністю, з клінічно значущою супутньою втратою ваги або без неї. Кахексія має суттєві негативні прогностичні наслідки, і її набагато легше попередити, ніж лікувати.83, 84 (Клас I, РДД: помірний)
• Підтримувати адекватне споживання калорій (споживання калорій для підтримання в Стадії C має становити приблизно 60 ккал/кг маси тіла), щоб мінімізувати втрату ваги, яка часто виникає при CHF.85, 86 Прості кулінарні стратегії для покращення апетиту можуть бути корисними для досягнення цієї мети (наприклад, підігрівання їжі, змішування вологого корму з сухим, пропонування різноманітних кормів). (Клас I, РДД: помірний)
• Цілеспрямовано з'ясовувати та розпитувати про виникнення відмови від їжі (анорексії) і докладати зусиль для лікування будь-яких спричинених лікарськими засобами або інших ідентифікованих причин анорексії, що виникають. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Записувати оцінку вгодованості (BCS) та точну вагу пацієнта під час кожного візиту до клініки й досліджувати причину клінічно значущих змін у вгодованості, збільшення чи втрати ваги. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Забезпечувати адекватне споживання білка та уникати дієт із низьким вмістом білка, призначених для лікування хронічної хвороби нирок, якщо не присутня тяжка супутня ниркова недостатність.83 (Клас I, РДД: помірний)
• Помірно обмежувати споживання натрію, враховуючи натрій з усіх дієтичних джерел (включаючи корм для собак, ласощі, їжу зі столу та корми, що використовуються для введення лікарських засобів), і уникати будь-яких оброблених або інших солоних продуктів.87, 88 (Клас I, РДД: помірний)
• Контролювати концентрації електролітів у сироватці крові та доповнювати дієту калієм з природних або комерційних джерел лише за виявлення гіпокаліємії. З анекдотичного досвіду членів панелі, гіпокаліємія значно частіше зустрічається в тварин, які отримують torsemide. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Гіперкаліємія є відносно рідкісною в пацієнтів, яких лікують від CHF діуретиками, навіть у тих, хто одночасно отримує ACEI у комбінації зі спіронолактоном. Дієт і кормів із високим вмістом калію слід уникати за наявності гіперкаліємії. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Розглянути моніторинг концентрацій магнію в сироватці крові, особливо в міру прогресування серцевої недостатності та в собак з аритміями. Доповнювати магнієм у випадках виявлення гіпомагніємії. (Клас IIa, РДД: думка експертів)
• Розглянути доповнення омега-3 жирними кислотами, особливо в собак зі зниженим апетитом, втратою м'язової маси або аритмією.86 (Клас IIa, РДД: помірний)

Стадія D

Пацієнти мають клінічні ознаки недостатності, рефрактерної до стандартного лікування серцевої недостатності стадії C внаслідок MMVD. Таким чином, собакам стадії D потрібна доза фуросеміду, що перевищує загальну добову дозу 8 мг/кг, або еквівалентна доза торсеміду, які застосовують одночасно зі стандартними дозами інших препаратів, покликаних контролювати клінічні ознаки серцевої недостатності (наприклад, пімобендан, 0,25–0,3 мг/кг перорально кожні 12 год, стандартна доза затвердженого ACEI та 2,0 мг/кг спіронолактону щодня). За потреби антиаритмічний препарат для підтримання синусового ритму або регулювання шлуночкової відповіді на фібриляцію передсердь (середня добова частота серцевих скорочень <125/хв)81 має застосовуватися до того, як пацієнта буде визнано рефрактерним до стандартного лікування.

Лише небагато клінічних досліджень вивчали ефективність і безпеку препаратів у цій популяції пацієнтів. Ця прогалина залишає кардіологів, які лікують серцеву недостатність, рефрактерну до звичайного медикаментозного лікування, з заплутаним розмаїттям варіантів терапії. Через відносну нестачу доказів клінічних досліджень і різноманітні клінічні прояви в пацієнтів із термінальною стадією серцевої недостатності розроблення змістовних консенсусних настанов щодо термінів виконання та впровадження окремих фармакологічних і дієтичних стратегій лікування для пацієнтів стадії D виявилося складним.

Хірургічне втручання для відновлення мітрального клапана на стадії D є можливим і показаним там, де це здійсненно, хоча, за даними досліджень, опублікованих на сьогодні, воно пов'язане з вищою периопераційною смертністю та зниженою загальною виживаністю.61

Як і у випадку стадії C, настанови щодо фармакологічного лікування наведено як для стаціонарного (гострого), так і для домашнього (хронічного) ведення серцевої недостатності, а також рекомендації щодо хронічного дієтичного менеджменту.

Рекомендації щодо діагностики стадії D (рефрактерна серцева недостатність)

• Оскільки пацієнти з серцевою недостатністю стадії D за визначенням є рефрактерними до стандартних методів лікування, призначених пацієнтам стадії C, визначення рефрактерної застійної серцевої недостатності (CHF) передбачає ті самі діагностичні кроки, що окреслені для стадії C, плюс виявлення відсутності відповіді на методи лікування, зазначені в настановах для стадії C.

Рекомендації щодо невідкладного (у стаціонарі) лікування стадії D

• За відсутності тяжкої ниркової недостатності (наприклад, концентрація креатиніну в сироватці >3 мг/дл) пацієнтам із задишкою, у яких діагностовано рефрактерну серцеву недостатність, можна додатково вводити фуросемід: початковий внутрішньовенний болюс 2 мг/кг з подальшим введенням додаткових болюсних доз або безперервною внутрішньовенною інфузією (CRI) фуросеміду в дозі 0,66–1 мг/кг/год, доки не зменшиться респіраторний дистрес (частота та зусилля дихання), або максимум протягом 4 годин. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Торсемід — потужний петльовий діуретик тривалої дії — можна застосовувати для лікування собак, які більше не відповідають адекватно на фуросемід (0,1–0,2 мг/кг кожні 12 год – раз на добу або приблизно 5%–10% від поточної дози фуросеміду для забезпечення дози, еквівалентної фуросеміду).28 Схоже, що діурез, індукований торсемідом, спричиняє меншу активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, ніж частіше введення фуросеміду, подібно до того, що було показано у собак і коней щодо діурезу, індукованого безперервною внутрішньовенною інфузією фуросеміду.89, 90 Клініцисти повинні й надалі забезпечувати пацієнтам вільний доступ до води, щойно розпочався діурез. (Клас I, РДД: думка експертів)
• Порожнинний центез (абдомінальний парацентез, торакоцентез) за потреби для полегшення респіраторного дистресу або дискомфорту. (Клас I, РДД: думка експертів)
• На додаток до оксигенотерапії, як на стадії C (вище), механічна вентиляційна підтримка може бути корисною для забезпечення комфорту пацієнта, для надання часу лікарським засобам для досягнення ефекту та для забезпечення часу для дилатації лівого передсердя (left atrial dilatation), щоб адаптуватися до раптового збільшення об'єму мітральної регургітації (mitral valve regurgitant volume) у пацієнтів із гострим загостренням MMVD (наприклад, розрив сухожильних хорд (chordae tendineae rupture) із тяжким кардіогенним набряком легень) та неминучою дихальною недостатністю.91 (Клас I, РДД: слабка)
• У пацієнтів, які це переносять, рекомендується більш енергійне зниження постнавантаження (артеріальна вазодилатація) з ретельним моніторингом артеріального тиску. У випадках, коли потрібна механічна вентиляція та внутрішньовенна вазодилататорна або інотропна підтримка, моніторинг артеріального тиску через катетеризацію периферичної артерії є кращим за неінвазивний моніторинг артеріального тиску, коли це можливо. У собак, які, на думку лікаря, є занадто тяжкими, щоб чекати на ефект перорального зниження постнавантаження або інотропної підтримки (наприклад, пімобендан з або без гідралазину чи амлодипіну), більшість членів експертної групи рекомендує внутрішньовенну безперервну інфузію натрію нітропрусиду (для зниження постнавантаження) або добутаміну (для інотропної підтримки, особливо у гіпотензивних пацієнтів) або обох препаратів.69 Обидва починають із доз 1,0 мкг/кг/хв і титрують кожні 15–30 хвилин до максимуму приблизно 10–15 мкг/кг/хв. Ці швидкості можна застосовувати протягом 12–48 годин для покращення гемодинамічного статусу та контролю рефрактерного кардіогенного набряку легень. Рекомендується безперервний моніторинг ЕКГ та артеріального тиску для мінімізації потенційних ризиків цього лікування. (Клас IIa, РДД: слабка)
• Потенційно корисні пероральні препарати, що знижують постнавантаження в цій ситуації, включають гідралазин (0,5–2,0 мг/кг перорально, починаючи з низької дози та титруючи до ефекту, як описано вище для нітропрусиду, але з погодинним збільшенням дози) або амлодипін (приблизно 0,05–0,1 мг/кг перорально, також до ефекту, хоча максимальний ефект препарату не настає приблизно протягом 3 годин, що вимагає повільнішого титрування). (Клас I, РДД: думка експертів)

Ці препарати рекомендовані на додаток до ACEI та пімобендану. Потрібна пильність, щоб уникнути серйозної, тривалої гіпотензії (ретельно контролювати артеріальний тиск, підтримуючи систолічний артеріальний тиск >85 мм рт. ст., або середній артеріальний тиск >60 мм рт. ст.). Концентрацію креатиніну в сироватці слід повторно оцінити не пізніше ніж через 24–72 години після початку застосування цих препаратів.

Експертна група наголосила, що оскільки зниження постнавантаження може суттєво збільшити серцевий викид за умов тяжкої мітральної регургітації (MR) та серцевої недостатності, призначення ефективного артеріального вазодилататора в цій ситуації не обов'язково призводить до зниження артеріального тиску. (Клас IIa, рівень доказовості (LOE): думка експертів).

• Сильденафіл (початкова доза 1–2 мг/кг перорально кожні 8 год з подальшим титруванням за потреби) використовується членами експертної групи для лікування серцевої недостатності стадії D внаслідок MMVD, ускладненої клінічно значущою розрахунковою легеневою гіпертензією. Легенева гіпертензія визнається дедалі частішим ускладненням MMVD — або як прямий наслідок тяжкої недостатності мітрального клапана, або як незалежна супутня патологія, що може бути причиною клінічних ознак, зокрема синкопе, кашлю та задишки (dyspnea), а іноді й рентгенологічно видимих легеневих інфільтратів.92, 93 (Клас I, РДД: помірний) Виникнення асциту або розширення яремних вен у пацієнтів із переважно лівошлуночковим захворюванням серця свідчить про легеневу гіпертензію і має спонукати до спроби остаточно встановити діагноз та виявити пацієнтів, які можуть отримати користь від сильденафілу. (Клас IIa, РДД: слабкий)
• Дозу пімобендану можна збільшити (застосування поза інструкцією) шляхом додавання третьої добової дози 0,3 мг/кг перорально (тобто 0,3 мг/кг перорально кожні 8 год); деякі члени експертної групи вводять додаткову дозу пімобендану при госпіталізації пацієнтів стадії D з гострим набряком легень незалежно від термінів виконання останньої дози, даної вдома. Ця рекомендація щодо дозування виходить за межі схваленої Управлінням з контролю за продуктами й ліками США інструкції для пімобендану (застосування поза інструкцією), і таке застосування препарату слід пояснити власнику та отримати його згоду. (Клас IIa, РДД: думка експертів)
• Деякі члени експертної групи рекомендують додаткове лікування бронходилататорами при терапії кардіогенного набряку легень у госпіталізованих пацієнтів. (Клас IIb, РДД: думка експертів)

Рекомендації щодо хронічного (домашнього) лікування на стадії D

• Дозування фуросеміду (або торсеміду) слід збільшувати за потреби для зменшення накопичення набряку легень або випоту в порожнинах тіла, якщо це не обмежено нирковою дисфункцією (показники якої зазвичай слід контролювати через 12–48 годин після збільшення дозування). Зниження апетиту може підвищувати ризик розвитку азотемії, пов'язаної з препаратами для лікування серцевої недостатності. Конкретна стратегія та величина збільшення дозування (наприклад, те саме дозування, розділене на кожні 8 год замість 2 вищих доз, заміна 1 підшкірної дози на пероральну дозу кожні 4 год або гнучке доповнення підшкірної дози на основі вимірювань маси тіла (BW) або обхвату грудної клітки) широко варіювалися серед членів експертної групи. Див. рекомендації для стадії C (вище) щодо короткого обговорення резистентності до діуретиків. (Клас IIa, РДД: думка експертів)
• Торсемід, потужний і довше діючий петльовий діуретик, може застосовуватися для лікування собак, які більше не мають адекватної відповіді на фуросемід (початкове дозування торсеміду 0,1–0,2 мг/кг перорально, або приблизно 5%–10% від поточного дозування фуросеміду, до приблизно 0,6 мг/кг, розділене на кожні 12 год за потреби).94 (Клас I, РДД: помірний)
• Спіронолактон, якщо його ще не розпочато згідно з рекомендаціями для стадії C, показаний для хронічного лікування пацієнтів стадії D.74 (Клас I, РДД: помірний)
• Бета-блокатори зазвичай не слід розпочинати на цій стадії, якщо вони не застосовуються як допоміжний засіб для контролю частоти серцевих скорочень при фібриляції передсердь. (Клас IV, РДД: думка експертів)
• Гідрохлортіазид був рекомендований кількома членами експертної групи як допоміжне лікування до фуросеміду або торсеміду з використанням різних схем дозування (включаючи переривчасте застосування кожен 2-й–4-й день). Деякі члени експертної групи попереджали про ризик гострої ниркової недостатності та виражених електролітних порушень, виходячи з особистого досвіду. (Клас IIb, РДД: думка експертів)
• Дозування пімобендану збільшується деякими членами експертної групи до включення третьої щоденної дози 0,3 мг/кг (застосування поза інструкцією; стандартні пояснення та застереження для власника застосовуються так само, як і при стаціонарному лікуванні, описаному вище) або навіть вищого дозування, коли необхідне повторне невідкладне втручання. (Клас IIa, РДД: думка експертів)
• Додаткове зниження постнавантаження із застосуванням амлодипіну або гідралазину (див. дозування та застереження вище) може забезпечити додаткову гемодинамічну користь і зменшити частоту кашлю.
• Дигоксин у тому самому (відносно низькому) дозуванні, рекомендованому деякими членами експертної групи для серцевої недостатності стадії C з фібриляцією передсердь, рекомендується для лікування фібриляції передсердь у пацієнтів стадії D за відсутності конкретних протипоказань.82 (Клас IIb, РДД: помірний)
• Дигоксин у тому самому (відносно низькому) дозуванні, рекомендованому деякими членами експертної групи для серцевої недостатності стадії C з фібриляцією передсердь, також рекомендується деякими членами експертної групи для всіх пацієнтів стадії D, включаючи тих, хто перебуває в синусовому ритмі, за відсутності конкретних протипоказань. (Клас IIb, РДД: думка експертів)
• Силденафіл (1–2 мг/кг перорально кожні 8 год) може бути корисним у лікуванні пацієнтів із клінічними ознаками, пов'язаними з фізичним навантаженням, та в лікуванні асциту, коли є ехокардіографічні ознаки помірної або тяжкої легеневої гіпертензії.95 (Клас IIa, РДД: слабкий)
• Бета-блокада може бути корисною для зниження частоти шлуночкових скорочень при фібриляції передсердь після стабілізації та дигіталізації, але слід бути обережним через негативні інотропні ефекти бета-блокаторів. (Клас IIb, РДД: думка експертів)
• Більшість членів експертної групи вважали, що раніше розпочату бета-блокаду не слід припиняти, але може знадобитися зниження дозування, якщо задишку не вдається контролювати додаванням інших препаратів або якщо спостерігалася брадикардія, гіпотензія або обидва явища. (Клас IIb, РДД: думка експертів)
• Протикашльові засоби рекомендуються деякими членами експертної групи для лікування хронічного, неконтрольованого кашлю в пацієнтів стадії D, які отримують домашній догляд. (Клас IIa, РДД: думка експертів)
• Бронходилататори рекомендуються деякими членами експертної групи для лікування хронічного, неконтрольованого кашлю в пацієнтів стадії D, які отримують домашній догляд. (Клас IIb, РДД: думка експертів)

Рекомендація щодо хронічного (домашнього) дієтичного лікування для стадії D

• Усі дієтичні рекомендації для стадії C (див. вище) застосовні.
• У пацієнтів із рефрактерним накопиченням рідини слід вжити заходів для подальшого зниження споживання натрію з їжею, якщо це можливо без шкоди для апетиту чи функції нирок. (Клас IIa, LOE: думка експертів)

ДЕКЛАРАЦІЯ ПРО КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

Брюс В. Кін (Bruce W. Keene) — консультант Boehringer Ingelheim та CEVA Animal Health.

Кларк Е. Аткінс — консультант Boehringer Ingelheim і CEVA Animal Health.

Джон Д. Бонаґура (John D. Bonagura) — консультант компаній Boehringer Ingelheim, IDEXX та CEVA Animal Health.

Philip R. Fox — консультант Boehringer Ingelheim, IDEXX та CEVA Animal Health.

Єнс Хеггстрем (Jens Häggström) — консультант компаній Boehringer Ingelheim, IDEXX та CEVA Animal Health.

Вірджинія Луїс Фуентес — консультант Boehringer Ingelheim та CEVA Animal Health.

Mark A. Oyama — консультант Boehringer Ingelheim, CEVA Animal Health та IDEXX.

John E. Rush — консультант Boehringer Ingelheim та IDEXX.

Ребекка Степʼєн — консультант Boehringer Ingelheim та IDEXX.

Масамі Уечі — консультант компаній Boehringer Ingelheim і TERUMO Corporation.

ДЕКЛАРАЦІЯ ПРО ЗАСТОСУВАННЯ ПРОТИМІКРОБНИХ ПРЕПАРАТІВ ПОЗА ІНСТРУКЦІЄЮ

Автори заявляють про відсутність використання протимікробних препаратів поза інструкцією (off-label).

ІНСТИТУЦІЙНИЙ КОМІТЕТ З ДОГЛЯДУ ЗА ТВАРИНАМИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ (IACUC) АБО ІНШЕ ПІДТВЕРДЖЕННЯ СХВАЛЕННЯ

Автори заявляють, що схвалення IACUC або іншого дозволу не потребувалося.

ДЕКЛАРАЦІЯ ПРО ЗАТВЕРДЖЕННЯ ЕТИЧНИХ НОРМ ЩОДО ЛЮДЕЙ

Автори заявляють, що схвалення з питань етики щодо досліджень за участю людей для цього дослідження не потребувалося.

ПОДЯКА

Цю роботу частково представлено на Форумі ACVIM 2017, Сіетл, штат Вашингтон, у пленарній програмі.

Кін BW, Аткінс CE, Бонагура JD та ін. Консенсусні настанови ACVIM щодо діагностики та лікування міксоматозної дегенерації мітрального клапана в собак. J Vet Intern Med. 2019;33:1127–1140.

ПОСИЛАННЯ