Бедінветмаб у собак: занепокоєння безпекою та швидко прогресуючий остеоартрит

JAVMA

Бедінветмаб (Bedinvetmab) (Librela/Beransa) у собак викликає занепокоєння щодо безпеки, включаючи швидко прогресуючий остеоартрит, і потребує пильного моніторингу побічних реакцій.

Дірско Дж. Ф. фон Пфайл, д-р мед. вет.^1-3* (10); Роберт Дж. Адамс, BVM&S⁴ (10); Луїза Кларк, BVMS⁵; Кертіс В. Дьюї, DVM^6,7 (10); Метью В. Брунке, DVM^6,8 (10); Майкл Гарнер, д-р мед. вет.⁹; Отто І. Ланц, DVM²; Нейт Міллер, DVM²; Лі Брешерс, DVM² (10); Луїк М. Дежарден, DVM¹⁰; Ендрю Армітедж, BVM&S¹¹ (10); Кей Хаясі, PhD⁸; Альдо Веццоні, мед. вет. (12)

¹Локум-хірург дрібних тварин, Даллас, Техас

²Spry Companions Ветеринарні ортопедичні спеціалісти, Денвер, Колорадо

³Кафедра клінічних наук дрібних тварин, Коледж ветеринарної медицини, Університет штату Мічиган, Іст-Лансінг, Мічиган

⁴Ветеринарні спеціалісти Сіднея, Міранда, Новий Південний Уельс, Австралія

⁵Davies Veterinary Specialists, Шиллінгтон, Велика Британія

⁶Elemental Pet Vets, Фрівілл, Нью-Йорк

⁷Global Pet Project, Фрівілл, Нью-Йорк

8 Лабораторія Хаясі, Коледж ветеринарної медицини, Корнелльський університет, Ітака, Нью-Йорк

⁹CatsOnly, Гамбург, Німеччина

¹⁰Кафедра клінічних наук дрібних тварин, Коледж ветеринарної медицини, Університет штату Мічиган, Іст-Лансінг, Мічиган

¹¹Greenside Referrals, ветеринарна практика Greenside, Мелроуз, Роксбургшир, Велика Британія

¹²Ветеринарна клініка Веццоні, Кремона, Італія

*Автор для кореспонденції: д-р фон Пфайль (dvpfeil@yahoo.com)

Анотація

Бедінветмаб (Bedinvetmab, Librela/Beransa) — це моноклональне антитіло проти фактора росту нервів собак (aNGFmAb), схвалене для лікування болю при остеоартриті. Нейтралізуючи NGF, він знижує ноцицептивну сигналізацію та покращує комфорт. Однак NGF відіграє критичну роль у гомеостазі нервової, кісткової та хрящової тканин у різних видів. Численні дослідження вказують на те, що NGF сприяє ремоделюванню кістки та відновленню хряща, модулюючи активність остеобластів, остеокластів і хондроцитів — процесів, які є високоактивними в остеоартритних суглобах. У людей, гризунів і кролів інгібування NGF асоціюється зі швидко прогресуючим остеоартритом — серйозною небажаною подією, що характеризується прискореним руйнуванням і колапсом суглоба, що в кінцевому підсумку перешкоджало регуляторному схваленню людських aNGFmAb — однак канінний aNGFmAb, бедінветмаб, отримав дозвіл на маркетинг. Нові клінічні сигнали у пацієнтів-собак викликають занепокоєння, що блокада NGF може подібним чином маскувати раннє структурне погіршення, потенційно прискорюючи остеоліз і хондроліз як в індексних, так і в неіндексних суглобах. Хоча ці небажані лікарські реакції, як стверджується, є рідкісними, вони є незворотними та часто катастрофічними, що призводять до швидкої дегенерації суглобів, прогресуючого кісткового колапсу та переломів, які можуть виникати протягом місяців. Це контрастує з високими показниками задоволеності клініцистів і підкреслює необхідність ретельного постмаркетингового нагляду. З огляду на невід'ємну роль NGF у біології суглобів, виправданими є об'єктивні стратегії моніторингу. Ці стратегії мають включати ретельні базові та контрольні обстеження, стандартизовані протоколи візуалізації, ретельне звітування про небажані явища та, де доречно, гістопатологічну оцінку. Прозоре інформування про потенційні ризики разом із документально підтвердженою інформованою згодою є важливим для підтримки збалансованого клінічного прийняття рішень ветеринарами та власниками тварин.

Ключові слова: Лібрела/Беранса, бедінветмаб, фактор росту нервів, моноклональне антитіло проти фактора росту нервів, швидко прогресуючий остеоартрит

Бедінветмаб (Bedinvetmab) (Librela/Beransa) — це моноклональне антитіло проти фактора росту нервів (anti-nerve growth factor monoclonal antibody, aNGFmAb), схвалене для контролю болю, асоційованого з остеоартритом (osteoarthritis, OA) у собак. Інгібуючи опосередковану NGF ноцицепцію та периферичну сенситизацію, він забезпечує клінічно значущу аналгезію з високою

Отримано 5 березня 2026 року, прийнято 14 травня 2026 року, опубліковано онлайн 26 червня 2026 року

doi.org/

повідомляли про задоволеність клініцистів.^1-3 Однак NGF є плейотропним нейротрофічним фактором, який регулює ріст, підтримку та виживання нейронів, а також впливає на імунну модуляцію, продукцію інсуліну, функцію сечового міхура та гомеостаз кісток і хрящів у різних видів.^4-7

Оскільки NGF сприяє гомеостазу хряща та субхондральної кістки, системна блокада може порушувати адаптивну відповідь суглоба на дегенерацію. Потенційним наслідком є небажана лікарська реакція (НЛР), що називається швидко прогресуючим остеоартритом (ШПОА), який у людей визначається як швидка втрата суглобової щілини з патологічною деструкцією кістки протягом 1 року. 18,11-14 В

У випробуваннях людських aNGFmAb, РПОА виникала у 2% до 21% пацієнтів, які отримували лікування, 8,12,15 з частотою заміни суглобів, що перевищувала таку при терапії НПЗП. 13 На основі цих даних, FDA США та Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) відхилили схвалення aNG-FmAbs для застосування у людей у 2021 році. 11,16

З моменту комерційного запуску бедінветмабу, РПОА стала нововизнаною клінічною сутністю у собак, що характеризується прискореними та деструктивними змінами суглобів, нетиповими для звичайного хронічного остеоартриту (ОА) собак.^17-21 Рентгенографічні ознаки цієї побічної реакції на лікарський засіб (ПРЛЗ) включають мінералізацію м'яких тканин, кальцифікацію періартикулярної капсули, палісадо-подібну періостальну реакцію, лізис або ерозію кістки, патологічний перелом, нестабільність суглоба та виражений суглобовий випіт (рисунки 1–3).^17-21 У деяких випадках деградація не обмежується початковим індексним суглобом; РПОА була зареєстрована в раніше неуражених неіндексних суглобах після введення бедінветмабу.¹⁷ Хоча рентгенографічні дані не повністю збігаються з характерним рентгенографічним фенотипом РПОА у людей, спостереження у собак відповідають визначенню FDA для РПОА як «дегенеративної патології суглобів, яка значно виходить за межі природного перебігу остеоартриту».²² Альтернативна термінологія — як-от «швидко прогресуючий остеоартрит, індукований aNGFmAb (AIRPOA)»²¹ або «асоційована з aNGFmAb прогресуюча дестабілізуюча та дегенеративна артропатія підгострого початку»²³ — може розглядатися. Однак формальне визначення та валідація такої номенклатури мають бути розглянуті в майбутніх дослідженнях.

Хоча доказові дослідження на собаках до схвалення не виявили РПОА,¹ постмаркетинговий нагляд і звіти практикуючих лікарів продовжують накопичуватися.¹¹⁻²¹ У 2024 році FDA попередила ветеринарів про нові сигнали безпеки, зокрема щодо побічних ефектів з боку опорно-рухового апарату, пов'язаних із бедінветмабом, і надала доступ до електронної читальної зали, яка постійно оновлюється новими даними; читачам наполегливо рекомендується ознайомитися з цими ресурсами.²⁴ Згодом EMA додала РПОА до свого каталогу побічних ефектів, що підлягають звітуванню, а австралійський регулятор запровадив обов'язкові оновлення, що стосуються порушень опорно-рухового апарату.²⁵,²⁶

Цей еволюціонуючий профіль безпеки висвітлює парадокс даних: висока задоволеність клініцистів поряд із новими занепокоєннями щодо серйозних небажаних явищ з боку опорно-рухового апарату. 3,17-21 Порівняння суворих довготривалих вимог безпеки випробувань людських aNGFmAb із передмаркетинговими оцінками бедінветмабу може допомогти пояснити розбіжні регуляторні результати.

Ця стаття розглядає цю дихотомію, а також нові занепокоєння щодо канінальної RPOA, парадокс даних між задоволеністю клініцистів і занепокоєннями щодо RPOA, діагностичні виклики, регуляторні зміни та наслідки сигналів RPOA для клінічної практики й фармаконагляду, включаючи належне звітування про побічні реакції на лікарські засоби (ADE) у пацієнтів-собак після введення бедінветмабу, з метою захисту уражених собак і збереження міцних відносин між ветеринаром, клієнтом і пацієнтом.

Рисунок 1 — Рентгенологічна картина швидкопрогресуючого остеоартриту (RPOA) у 8,5-річного стаффордширського бультер'єра без анамнезу травми. A–D — Дотерапевтичні КТ-зображення демонструють помірний артроз ліктьового суглоба та виключену міжвиросткову щілину плечової кістки. E–H — Рентгенограми після застосування бедінветмабу (Librela/Beransa) демонструють тяжкий артроз лівого ліктьового суглоба та щілину латерального виростка правої плечової кістки з атиповою палісадною періостальною реакцією медіального надвиростка. З огляду на вік і породу пацієнта, яка не є схильною до щілини виростка плечової кістки, до виробника було подано звіт із підозрою на RPOA, оскільки всі інші патології були виключені. Виробник подав звіт із помилковим діагнозом «остеосаркома». (Відтворено з Farrell M, Waibel FWA, Carrera I, et al. Musculoskeletal adverse events in dogs receiving bedinvetmab [Librela]. Front Vet Sci. 2025;12:1581490. doi: Передруковано з дозволу.)

Рисунок 2 — Рентгенографічна картина канінальної РПОА у 5,5-річного австралійського вівчарки зі стабільними колінними суглобами до початку застосування бедінветмабу при підозрі на частковий розрив краніальної хрестоподібної зв'язки (cranial cruciate ligament). A, B, E, F — Початкова рентгенограма. Зверніть увагу на мінімальний випіт у суглобі. C, D, G, H — Через сім місяців після 7 ін'єкцій бедінветмабу, що демонструє виражену нестабільність суглоба, втрату стегнового виростка та двобічні переломи малогомілкової кістки. Після подання звіту про підозрювану РПОА виробник класифікував пов'язані з цим розрив зв'язки, переломи та події підвивиху/вивиху суглоба як несерйозні. (Відтворено з Farrell M, Waibel FWA, Carrera I, et al. Musculoskeletal adverse events in dogs receiving bedinvetmab [Librela]. Front Vet Sci. 2025;12:1581490. doi: Передруковано з дозволу.)

Рисунок 3 — Рентгенологічна картина тяжкого прогресування остеоартриту кульшового суглоба (coxofemoral osteoarthritis), асоційованого з дисплазією кульшового суглоба, яке, ймовірно, пов'язане із застосуванням бедінветмабу (bedinvetmab), у 5-річної самки лабрадора-ретривера масою 33 кг з анамнезом двостороннього болю в ділянці кульшових суглобів. A — Початкова рентгенограма демонструє значну двосторонню дисплазію кульшових суглобів. Собаці було введено 3 ін'єкції бедінветмабу у відповідних дозах; подальші дози не застосовувалися. B і C — Протягом 4 місяців клінічні ознаки слабкості тазових кінцівок значно посилилися, а на рентгенограмах виявлено тяжкий підвивих кульшових суглобів (coxofemoral subluxation) (сині стрілки). Таке швидке двостороннє прогресування без анамнезу травми є нетиповим навіть для випадків тяжкої дисплазії кульшових суглобів. Крім того, зверніть увагу на поширену періостальну реакцію навколо обох тіл клубових кісток (жовті стрілки), що не відповідає очікуваному прогресуванню дисплазії кульшових суглобів. Результати бактеріологічних посівів були негативними. Під час хірургічного втручання також спостерігалися періартикулярні кальцифікати суглобової капсули — знахідки, які зазвичай не зустрічаються при природному прогресуванні дисплазії кульшових суглобів.

Прецедент у людини: Клінічна безпека та регуляторна історія aNGFmAbs

Клінічні випробування людських aNGFmAbs фулранумабу, фасинумабу та танезумабу розпочалися приблизно

2006 р.^27,28 Незважаючи на ранню ефективність,²⁸ виникли значні побічні ефекти (ADEs). Найбільш помітно, що RPOA¹⁴ був самостійно зазначений усіма виробниками як критична проблема безпеки.²² З огляду на роль NGF у гомеостазі кісткової та хрящової тканини, вона

Можна припустити, що aNGFmAbs спричиняють швидко прогресуючий остеоартрит (rapidly progressive osteoarthritis, RPOA),⁷ де дефіцит NGF прискорює дегенерацію суглоба.^9,10,14 Фактори росту нервів є критично важливими для відновлення кістки та цілісності субхондральної кістки.⁷ Блокада NGF може сприяти прогресуванню мікропереломів та прискорювати пошкодження суглоба, особливо при наявному остеоартриті та застосуванні вищих доз.²⁹ Хоча точна етіологія залишається нез'ясованою,²⁹ одним із можливих механізмів є втрата сенсорної іннервації внаслідок блокади NGF, що перешкоджає продукції факторів росту, пов'язаних із загоєнням переломів.⁶

У 2012 році FDA запровадила Стратегію оцінки ризиків та заходів щодо їх зниження, що завершилося оглядом 18 000 пацієнтів та 50 000 рентгенограм. ^16,22 Хоча спочатку припускалося, що РПОА була пов'язана із супутнім застосуванням НПЗП, ¹⁴ РПОА також спостерігалася при низьких дозах та без застосування НПЗП. ^11,16,30 Спостереження РПОА у суглобах, що не несуть навантаження, поставило під сумнів гіпотезу про те, що прискорена дегенерація була зумовлена підвищеним використанням суглоба після знеболення. ³¹ Подібні зміни не повідомляються при застосуванні інших анальгетичних засобів. Більше того, описана патологія не обмежується прискореним остеоартритом, а включає періартикулярний колапс структур — знахідки, які не були зареєстровані при застосуванні інших анальгетиків у різних видів тварин.

Мета-аналіз великого масштабу (n = 10 830) підтвердив значно вищі показники РПОА при застосуванні танезумабу порівняно з плацебо або НПЗП. $^{32}$ Рандомізоване дослідження тривалістю 80 тижнів (n = 3021) продемонструвало вищу частоту тотального ендопротезування суглобів у пацієнтів, які отримували танезумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували НПЗП.¹³ Побічні явища, пов'язані з суглобами, були основною проблемою безпеки, коли дорадчий комітет FDA проголосував 19–1 у березні 2021 року, що запропонована стратегія мінімізації ризиків не забезпечує переваги танезумабу над його ризиками.¹¹ Це фактично припинило всі програми з aNGFmAb для людей. Голова FDA заявив: «нелогічно використовувати препарат для остеоартриту, який насправді погіршує остеоартрит». 11 Бедінветмаб був комерційно запущений в Європі за один місяць до, а в Сполучених Штатах через два роки після цієї зустрічі в березні 2021 року, без жодної згадки про подібні потенційні ризики. Оскільки роль NGF висококонсервативна між видами, ризики, виявлені в дослідженнях анти-NGF як для людей, так і для інших видів, повинні мати паралелі у ветеринарній медицині.^6-10,17-21

Розробка собачих aNGFmAbs: Регуляторне схвалення та клінічні випробування

Оцінка безпечності бедінветмабу до виходу на ринок суттєво відрізнялася від поздовжніх протоколів, обов'язкових для людей. Схвалення ґрунтувалося на 26-тижневому лабораторному дослідженні безпеки на 32 здорових молодих дорослих біглях, з рентгенографічними описами, наведеними для 5 з них.¹ Хоча дослідження на лабораторних тваринах виявили занепокоєння щодо розвитку РПОА, пов'язаного з aNGFmAbs,^9,10 його виявлення було малоймовірним у випробуваннях бедінветмабу, з огляду на дизайн дослідження.³³ Хоча протокол дослідження відповідав стандартам VICH GL43 (тобто, Керівництву 43 Міжнародного співробітництва з гармонізації технічних вимог до реєстрації ветеринарних лікарських засобів), регуляторна рамка,^34,35 що використовується для традиційних анальгетиків, таких як мелоксикам, важко застосовна до aNGFmAbs. Виявлення РПОА потребує двох елементів, які відсутні у здорових молодих

лабораторні біглі: вразливий суглоб і достатнє вікно спостереження. Це було показано в клінічних дослідженнях aNG-FmAb на людях, де RPOA була відстроченою знахідкою, яка зазвичай з'являлася пізніше 6 місяців. 14,29,31 Молодий бігль без дегенерації суглобів не потребує такого ж NGF-опосередкованого гомеостазу. Крім того, завершивши ключове дослідження безпеки на собаках на 6-му місяці,1 вікно спостереження фактично закрилося приблизно в той час, коли очікувалося зростання біологічного ризику RPOA, а латентні ефекти інгібування NGF на ремоделювання кістки могли проявитися. Дослідження, проведені для різних регуляторних схвалень бедінветмабу (Європейський Союз, 2020; Австралія, 2022; США, 2023), були занадто короткими, щоб виявити прискорену дегенерацію суглобів.

Постмаркетингові спостереження: тяжкі, швидко прогресуючі артритні зміни суглобів

З моменту впровадження повідомлення про профіль безпеки бедінветмабу були різноманітними. Спеціалісти в регіонах з раннім доступом (наприклад, у Великій Британії) почали виявляти випадки незвичайної патології суглобів (Рисунки 1–3).^20,36

Перше повідомлення про канінальну РПОА у 2024 році¹⁸ було доповнене вищезгаданим листом FDA,²⁴ а у 2025 році додаткове дослідження¹⁷ надало подальші докази на підтримку такого сигналу безпеки, порівнюючи побічні ефекти з боку опорно-рухового апарату, зареєстровані для бедінветмабу, з такими, що були зареєстровані для 6 НПЗП. Це дослідження¹⁷ виявило сильну підозру на причинно-наслідковий зв'язок між бедінветмабом та РПОА. Протягом 3-річного періоду у собак, які отримували бедінветмаб, рівень травм зв'язок і сухожиль, поліартриту, переломів, новоутворень опорно-рухового апарату та септичного артриту був приблизно в дев'ять разів вищим порівняно із сукупними повідомленнями для 6 НПЗП (Рисунок 4). Середній вік собак у цій серії з 19 випадків становив приблизно 8 років (діапазон від 2 до 12 років),¹⁷ що подібно до середнього віку 11 років для собак із побічними ефектами, пов'язаними з бедінветмабом, в іншому дослідженні.³⁷ Ці вікові показники ближчі до типового віку собак із клінічними ознаками ОА³⁸ порівняно з молодими біглями, на яких бедінветмаб спочатку тестували. Однак РПОА також розвивалася у собак віком від 2 до 4 років.¹⁷

Важливі додаткові побічні ефекти (ADE) також були нещодавно зареєстровані у 38 собак після введення бедінветмабу, із середнім часом до появи 6,5 місяця.²³ У цих собак розвинулася підгостра, прогресуюча та дестабілізуюча артропатія, що характеризувалася рентгенологічними ознаками нестабільності суглобів, остеофітозу, випоту та субхондральних змін, що узгоджується з раніше описаними знахідками (рисунки 1–3). За винятком одного випадку, усі собаки отримували бедінветмаб у рекомендованому дозуванні. Значна частка уражених собак потребувала хірургічного втручання, а деякі зрештою були піддані евтаназії або ампутації кінцівки через погіршення якості життя, що підкреслює потенційну клінічну значущість цих спостережень.²³ Більшість (79%) одночасно отримували НПЗП, що подібно до 58% випадків в іншому звіті про РПОА у собак.¹⁷ Хоча інформація

Рисунок 4 — Сукупні повідомлення про несприятливі події з боку опорно-рухового апарату (MSAERs) для бедінветмабу та 6 препаратів порівняння (НПЗП, зазначені у верхній частині діаграми). Спостерігалося різке зростання MSAERs для бедінветмабу у другій половині 2024 року, досягнувши приблизно 4-кратного рівня, зафіксованого протягом 6 місяців після його виходу на ринок США у 2023 році, та приблизно 59-кратного рівня, зафіксованого протягом 6 місяців після його виходу на європейський ринок у 2021 році. Гіпотезу про те, що MSAERs зростатимуть і поступово знижуватимуться після запуску нових препаратів (позначено кольоровими стрілками), було проаналізовано з використанням даних бази EudraVigilance з моменту її заснування у 2004 році. Сукупні MSAERs бедінветмабу, виміряні протягом 45 місяців, були приблизно в 3 рази вищими, ніж комбіновані сукупні MSAERs усіх 6 препаратів порівняння, виміряні протягом 240 місяців. Сплеск MSAERs у лютому 2022 року може відображати вимогу Європейського агентства з лікарських засобів щодо подання виробниками всіх раніше не поданих повідомлень про побічні реакції на лікарські засоби через регулярні проміжки часу. Слід зазначити, що Farrell та ін. застосували ту саму методологію до всіх препаратів з бази даних EudraVigilance. (Відтворено з Farrell M, Waibel FWA, Carrera I, et al. Musculoskeletal adverse events in dogs receiving bedinvetmab [Librela]. Front Vet Sci. 2025;12:1581490. doi: Передруковано з дозволу.)

надана власником реєстраційного посвідчення (MAH) в інструкції до препарату, зазначає, що комбінація aNGFmAb та НПЗП, за даними досліджень на людях, підвищує ризик швидко прогресуючого остеоартриту (RPOA)³⁹, і що безпечність цієї комбінації не встановлена для собак, наразі немає прямої заборони щодо поєднання цих препаратів. Відповідний абзац в інструкції завершується твердженням, що RPOA не був зареєстрований у собак.³⁹ Можна очікувати, що одночасне застосування бедінветмабу з НПЗП відображає ризики, виявлені в клінічних дослідженнях aNGFmAb на людях.^11,30

Крім того, під час аналізу обговорень у списку розсилки для сертифікованих хірургів та ординаторів, що налічує приблизно 750 учасників по всьому світу,⁴⁰ було виявлено загалом 264 дописи, що містять термін Librela, у період з травня 2022 року по березень 2026 року. Понад 90% цих дописів висловлювали занепокоєння щодо застосування цього препарату. Термін RPOA зустрічався у 66 дописах.

У квітні 2026 року в статті описано подібне зростання побічних ефектів з боку опорно-рухового апарату (musculoskeletal ADEs), пов'язаних із застосуванням бединветмабу, та наголошено на важливості базової та подальшої візуалізації, ретельного моніторингу клінічної відповіді та повідомлення про підозрювані побічні ефекти.³⁶ Зростаюча частота таких занепокоєнь додатково підтверджує спочатку виявлений сигнал безпеки, пов'язаний із введенням бединветмабу.^17,18,20,24

Частота виникнення РПОА після застосування бединветмабу невідома і може бути недооцінена через обмежену обізнаність, моніторинг та звітність. У повідомленнях описуються прогресуючий остеолізис або переломи протягом кількох місяців після початку терапії, неефективність первинного хірургічного втручання та подальша ампутація або евтаназія. Анекдотичні спостереження свідчать, що раннє клінічне покращення часто згасає, що, ймовірно, відображає прогресування патологічних змін у суглобах та відновлення болю.

Через рентгенографічну подібність між імуноопосередкованою поліартропатією (ІОПА) та імунологічною роллю NGF, Управління ветеринарних лікарських засобів Великої Британії додало ІОПА як дуже рідкісну небажану подію. 41 Однак ІОПА є запальною артропатією, тоді як прискорений ОА, або РПОА, є незапальним. Справді, підтверджуючі докази та повідомлення про успішне імуносупресивне лікування відсутні, а ІОПА була виключена за допомогою аналізу синовіальної рідини +/- біопсії у кількох випадках РПОА у собак — жоден з яких не мав запальної артропатії. 17,18,42 Скоріше, видається, що цей клас препаратів може прискорювати прогресування стану, для лікування якого він ліцензований, причому пов'язані зміни легко виявляються рентгенографічно. З огляду на встановлений зв'язок між рентгенографічним артрозом та патологією хряща, 43 виражені рентгенографічні зміни, що спостерігаються, ймовірно, відповідають триваючому та швидкому погіршенню стану хряща.

Міжнародні органи влади розслідують ці занепокоєння, ^44,45 а FDA попередило ветеринарів про сигнали безпеки, зокрема про порушення опорно-рухового апарату. ²⁴ Необхідні посилена незалежна фармаконагляд та подальші розслідування.

Діагностичні виклики та неіндексований суглоб (nonindex joint)

Дані з клінічних досліджень на людях свідчать, що РПОА може розвиватися в суглобах, які були рентгенологічно нормальними на момент початку терапії. Подібна закономірність тепер спостерігається і в собак. Наприклад, 6-річний лабрадор-ретривер, який отримував 13 ін'єкцій бедінветмабу з приводу остеоартриту зап'ястка, згодом зазнав катастрофічного структурного руйнування обох заплеснових суглобів (Рисунок 5) — ділянок, які раніше не визначалися як клінічні пріоритети; цей приклад відображає раніше описані подібні випадки. Це узгоджується зі спостереженням розвитку РПОА в неопорних плечових суглобах у пацієнтів, які отримували людські анти-NGF моноклональні антитіла (aNGFmAbs) для лікування болю в хребті, і свідчить про те, що інгібування NGF може потенційно знижувати поріг руйнування в будь-якому суглобі.

Моніторинг неуражених суглобів у собак є практичною проблемою. Домаркетингові довгострокові дослідження структурної безпеки в популяціях з остеоартритом відсутні, що залишає моніторинг на розсуд клініцистів. Польові дослідження, що формують клінічну основу для схвалення бедінветмабу^46,47, проводили рентгенографію лише на початковому етапі, і, як зазначено вище, схвалення також ґрунтувалося на 26-тижневому лабораторному дослідженні безпеки на 32 здорових біглях, з рентгенографічними даними для 5 із цих біглів.¹ Серійну рентгенографію часто пропонують, але вона є нечутливим інструментом на пізніх стадіях, що погано корелює зі стиранням хряща.³⁰·⁴⁸ Тому, з огляду на логістичні та фінансові обмеження, ретельний моніторинг клінічного прогресу та регулярний, всебічний

Фізикальні обстеження залишаються основним методом виявлення незначної нестабільності або кульгавості. Якщо неіндексний суглоб виявляється патологічним, слід виконати рентгенографію для оцінки основної патології, включаючи можливість значного руйнування суглоба.

Парадокс клінічного успіху та виявлення сигналу

У клінічній практиці застосування бедінветмабу існує значний парадокс даних. Понад 90% клініцистів повідомляють про задоволеність,³ що узгоджується з даними про ефективність протягом 8 тижнів.² Для багатьох із мільйонів пролікованих собак бедінветмаб забезпечує ефективну аналгезію без очевидного прояву скелетно-м'язових побічних ефектів.

Однак цей успіх дедалі більше контрастує з новими сигналами безпеки. З лютого 2021 року по червень 2024 року бедінветмаб був предметом понад 17 000 побічних явищ (ADEs).³⁷ Це може становити невеликий відсоток від мільйонів розподілених доз, але масштаб застосування в реальних умовах виявив рідкісні, але серйозні ускладнення, включаючи неврологічні дефіцити та порушення опорно-рухового апарату, аж до летальних випадків.^17-19,37,42

Складність для практиків полягає в тому, що РПОА є, ймовірно, рідкісною латентною патологією. Оскільки препарат ефективно зменшує ознаки остеоартриту (ОА) у більшості пацієнтів, ранні структурні зміни у собак, схильних до прискореного артриту, можуть бути замасковані. Клінічне покращення може зберігатися до моменту повної відмови суглоба. Це підкреслює складність виявлення сигналів: чим ефективніший препарат для більшості, тим пильнішими мають бути клініцисти, щоб ідентифікувати випадки, де інгібування фактора росту нервів (NGF) порушує підтримання суглоба.

Ще одним викликом є інтерпретація відсутності ефективності — найчастіше зареєстрованої побічної реакції на лікарський засіб (ADE) при застосуванні бедінветмабу.³⁷ Хоча це може відображати фармакологічну неефективність, тривожною альтернативою є катастрофічне прогресування захворювання. Фіксування структурного колапсу просто як відсутності

Рисунок 5 — Рентгенографічний вигляд канінальної РПОА (RPOA) у неіндексованому суглобі (R = правий; L = лівий). Цей 33-кг кастрований самець лабрадора-ретривера був початково діагностований з легким двобічним карпальним остеоартритом у віці 3 років у 2023 році, без відхилень при обстеженні тазових кінцівок. Після 13 ін'єкцій бедінветмабу (bedinvetmab) між вереснем 2024 року та жовтнем 2025 року розвинувся виражений двобічний набряк заплесна та кульгавість тазових кінцівок. Рентгенограми продемонстрували виражений двобічний набряк м'яких тканин (сині стрілки) з мінералізацією (червоні стрілки), палісадо-подібну періостальну реакцію великогомілкової кістки (світло-зелений півмісяць), втрату кісткової та хрящової тканини (фіолетові стрілки) та вивих гомілково-надп'яткового суглоба (двонаправлені бежеві стрілки). Цитологія суглобової рідини, культуральне дослідження, тестування на кліщові захворювання, загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові (включаючи тиреоїдні показники) та інші діагностичні дослідження не виявили відхилень, що ефективно виключило альтернативні етіології, включаючи імуноопосередкований артрит. (Надруковано з дозволу доктора Стіва Нейгауса.)

Ефективність могла б приховати справжню частоту виникнення РПОА. У пацієнта, який раніше був стабільним, відсутність ефективності має спонукати до термінової повторної оцінки, а не до введення вищої дози (що, як показано, є шкідливим)²⁹ або зміни класу аналгетиків. У таких випадках рекомендується припинення застосування бединветмабу.

Гістопатологічне підтвердження та тенденції фармаконагляду

Дослідження асоційованої з бедінветмабом РПОА ускладнюється відсутністю стандартизованого аналізу хірургічних тканин або посмертного дослідження. У клінічних випробуваннях людських aNGFmAb гістопатологія виконувалась епізодично та виявила некроз субхондральної кістки та прискорений хондроліз у випадках РПОА. Натомість підозрювані випадки РПОА у собак рідко піддаються гістопатологічному дослідженню через фінансові обмеження, остаточність евтаназії та відсутність стандартизованих протоколів відбору зразків.

Якщо можна отримати гістопатологічні зразки, аналізи слід проводити в лабораторіях, незалежних від власника реєстраційного посвідчення (MAH). Інформація з таких об'єктивних даних на рівні тканин може допомогти додатково охарактеризувати профіль безпеки терапії моноклональними антитілами проти фактора росту нервів (aNGFmAb). Однак характерною ознакою швидко прогресуючого остеоартриту (RPOA) є стрімке рентгенологічне прогресування неінфекційного остеоартриту. Отже, гістопатологія може мати обмежену цінність порівняно з клінічними та рентгенологічними оцінками, а також аналізом синовіальної рідини для виявлення та моніторингу RPOA. Необхідні подальші дослідження для визначення патогенезу та профілю безпеки захворювання суглобів, асоційованого з aNGFmAb.

Регуляторні відповіді

У лютому 2025 року FDA схвалило оновлення маркування для бедінветмабу, включивши розділи Досвід після реєстрації щодо неврологічних ознак.⁴⁹ Ці перегляди запровадили обов'язковий Інформаційний лист для клієнта,⁵⁰ формалізуючи вимогу для клініцистів обговорювати потенційні ризики, включаючи смерть/евтаназію, перед введенням препарату.

Цей регуляторний зсув відображає зростаюче визнання парадоксу даних. Подібним чином, хоча бедінветмаб залишається централізовано авторизованим Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) як засіб лікування болю при остеоартриті (OA) у собак, Комітет агентства з ветеринарних лікарських засобів розпочав поглиблений огляд наприкінці 2025 року, спрямований конкретно на "аномальний перебіг остеоартриту" та рідкісні рентгенологічні знахідки, не характерні для нормального прогресування OA. 44,45 Результати цього комплексного аналізу, який вимагав від власника реєстраційного посвідчення (MAH) переглянути всі порушення опорно-рухового апарату, зареєстровані з моменту авторизації, підкреслюють, що профіль безпеки уточнюється в режимі реального часу. Хоча регуляторні органи Великої Британії залишаються "задоволеними" результатами застосування бедінветмабу для "переважної більшості", інші стверджують, що такі рекомендації, схоже, залишають ветеринарів під загрозою потенційної провини. 51

Необхідність покращення фармаконагляду та інформованої згоди

Правовий ландшафт змінюється, оскільки практикуючі лікарі та власники тварин орієнтуються в наслідках цих нових ризиків. У 2025 році проти власника реєстраційного посвідчення (MAH) було подано колективний позов, у якому стверджувалося про спотворення даних щодо безпеки та невиконання обов'язку попередити про можливе швидке руйнування суглобів. ⁵² Власник реєстраційного посвідчення (MAH) просив відхилити позовні вимоги на підставі «доктрини поінформованого посередника», яка передбачає, що

Виробник виконує свій обов'язок попередити, надаючи достатню інформацію лікарю ветеринарної медицини, який призначає препарат. Спір триває, остання відповідь із запереченнями подана всіма позивачами 08 квітня 2026 року.⁵³ Судовий процес підкреслює зростаючу професійну відповідальність клініцистів. Письмова інформована згода має бути підписана на початку введення бединветмабу. Впровадження незалежної діагностичної пильності у ветеринарній спільноті є необхідним для виявлення таких подій, як РПОА.

Повідомлення

Нові занепокоєння, пов'язані із застосуванням бедінветмабу, спонукали до порівнянь із першим досвідом використання гідрохлориду оксикодону (OxyContin) під час опіоїдної кризи в США.³³ Як і бедінветмаб, гідрохлорид оксикодону був високоефективним і широко застосовуваним анальгетиком, що досягав значних обсягів продажів із мільйонами рецептів щороку. Однак його широке впровадження відбулося до того, як було повністю зрозуміло масштаби його потенційних побічних ефектів, і знадобилися роки, перш ніж стали очевидними чіткі зв'язки із залежністю та передозуванням.⁵⁴ Ці історичні уроки підкреслюють важливість ретельного постмаркетингового нагляду та ретельної оцінки потенційних побічних ефектів, що забезпечує найвищі стандарти безпеки для домашніх тварин. Отже, вкрай важливо, щоб будь-які побічні реакції (ADEs), пов'язані з ветеринарними препаратами, повідомлялися своєчасно.

Хоча короткострокові дослідження бедінветмабу¹ не повідомляли про РПОА, випадки продовжують накопичуватися завдяки спостереженню практикуючих лікарів та власників тварин. 17-21 Ця тенденція відображається в даних фармаконагляду. З травня 2025 року, після повідомлення про РПОА у собак.¹⁷ публічні записи вказують на рівень підозрюваних побічних реакцій з боку опорно-рухового апарату для бедінветмабу, який у 56 разів вищий порівняно з мелоксикамом, а також на значно більшу кількість побічних реакцій порівняно з іншими НПЗЗ (Рисунок 6).55 Ці факти ілюструють цікавий момент: хоча клінічне дослідження, що порівнювало бедінветмаб з мелоксикамом, дійшло висновку, що бедінветмаб несе нижчий ризик побічних реакцій порівняно з мелоксикамом,² дані ЄМА свідчать про протилежне. Подібна закономірність спостерігалася при порівнянні бедінветмабу з кількома іншими НПЗЗ; як серйозні (летальні та нелетальні), так і несерйозні побічні реакції повідомлялися на значно вищому рівні при застосуванні бедінветмабу.

Ветеринарним фахівцям наполегливо рекомендується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції (ADEs) безпосередньо до власника реєстраційного посвідчення (MAH), незалежно від передбачуваної причинності, для забезпечення безперервної цілісності постмаркетингового нагляду. Особисте телефонне повідомлення⁵⁶ може сприяти більш швидкому підтвердженню отримання та подальшому спостереженню. Крім того, необхідно повідомити відповідний регуляторний орган (США,⁵⁷ Канада,⁵⁸ Європа,⁵⁹ Австралія⁶⁰). Клініцисти в інших регіонах повинні звертатися до своїх місцевих органів влади. Використання документів⁶¹, наведених у коментарі до однієї з перших публікацій випадків RPOA,¹⁷ може бути корисним для цієї мети.

Важливо, щоб повідомлення про побічні реакції (ADE) систематично перехресно перевірялися для забезпечення узгодженості між звітами, поданими лікарями ветеринарної медицини, та звітами, поданими власником реєстраційного посвідчення (MAH), особливо щодо діагнозу, тяжкості та результату. В одному дослідженні, що описувало побічні реакції, вторинні до бедінветмабу, такі розбіжності — описані як «помилки перекладу» — були виявлені у 56% випадків. ¹⁷ Крім того, власник реєстраційного посвідчення повідомляв про випадки як «передозування», хоча введені дози перебували в межах рекомендованого діапазону. ¹⁷

Рисунок 6—A—Зареєстровані побічні реакції на лікарські засоби (ПРЛЗ) після введення бедінветмабу та мелоксикаму (Metacam) з листопада 2020 року по серпень 2025 року, включаючи серйозні летальні (чорний), серйозні нелетальні (червоний) та несерйозні (помаранчевий) ПРЛЗ. Спалах повідомлень про побічні реакції з січня 2022 року по червень 2022 року був зумовлений змінами в регуляторних вимогах згідно з Європейським регламентом про ветеринарні лікарські засоби, що спонукало власника реєстраційного посвідчення подати накопичений масив несерйозних випадків, що спричинило штучне тимчасове зростання зареєстрованих даних за цей період, що становить 61 із 1 532 побічних реакцій на лікарські засоби (4%). Дані, проаналізовані після цього періоду (з липня 2022 року по серпень 2025 року), підтверджують сигнал безпеки, демонструючи частоту повідомлень у 56 разів вищу для бедінветмабу порівняно з мелоксикамом. Повідомлення про побічні реакції після ін'єкції бедінветмабу різко зросли після публікації Farrell et al у травні 2025 року (зелена стрілка). Загалом, кількість повідомлень про серйозні побічні реакції зросла на 550% після публікації Farrell et al порівняно з листопадом 2020 року, коли бедінветмаб став доступним для собак. Нарешті, частка скелетно-м'язових побічних реакцій, класифікованих компанією Zoetis як серйозні, подвоїлася після публікації даних Farrell et al з 20,8% до 40,9% ( $\chi^2$ ; ВШ, 2,64; 95% ДІ, (2,11–3,30); P < 0,001). B—Та сама діаграма, що й у A, за винятком того, що включено всі зареєстровані побічні реакції на лікарські засоби для енфлікоксибу (Dacocox), грапіпранту (Galliprant), мелоксикаму (Metacam), робенакоксибу (Onsior), фірококсибу (Previcox) та карпрофену (Rimadyl). Цей рисунок ілюструє цікавий момент: хоча клінічне дослідження, що порівнює бедінветмаб з мелоксикамом, робить висновок про нижчий ризик ПРЛЗ для бедінветмабу порівняно з мелоксикамом, 2 дані Європейського агентства з лікарських засобів свідчать про протилежне (A), а серйозні (летальні та нелетальні), а також несерйозні ПРЛЗ повідомляються значно частіше, ніж для 6 часто використовуваних НПЗП разом узятих (B).

Міркування щодо безпеки для подібних і майбутніх aNGFmAbs

Хоча ця стаття зосереджена на бедінветмабі (bedinvetmab), подібні занепокоєння були висловлені щодо фруневетмабу (frunevetmab, Solensia).

аNGFmAb, що застосовується для лікування остеоартриту (OA) у котів.²¹ Крім того, хоча нові ін'єкційні препарати з тримісячним терміном дії — ізенівет-маб (Lenivia) для собак та релфоветмаб (Portela) для котів — виходять на ринок, 62 вже з'явилася петиція 63 із закликом призупинити їх випуск; однак,

Це клопотання не надає достатньо інформації для неупередженої, заснованої на доказах оцінки. Тим не менш, з огляду на подібний механізм дії до бединветмабу (bedinvetmab), наполегливо рекомендується ретельний моніторинг розвитку подібних побічних ефектів після застосування ізеніветмабу (izenivetmab) та релфоветмабу (relfovetmab).

Висновок

Бедінветмаб забезпечує ефективну аналгезію для багатьох собак з остеоартритом; однак поява РПОА як потенційно катастрофічного ускладнення становить критичну проблему безпеки. З огляду на встановлену роль NGF у гомеостазі кісткової та хрящової тканини, розвиток РПОА у собак, які отримують бедінветмаб, є біологічно правдоподібним. Впливаючи на медіатор, необхідний для цілісності суглобів, блокада NGF — і потужне знеболення, яке вона забезпечує — може маскувати раннє структурне погіршення у сприйнятливих тварин. Нові сигнали безпеки, пов'язані із застосуванням бедінветмабу, підкреслюють необхідність узгодження суб'єктивного клінічного успіху з об'єктивною безпекою пацієнта. Стале використання терапії анти-NGF-моноклональними антитілами (aNGFmAb) вимагає підписаної інформованої згоди на лікування, стандартизованих і лонгітюдних протоколів візуалізації, прозорої комунікації потенційних ризиків, а також повторних ретельних клінічних і рентгенографічних переоцінок. Зрештою, довгостроковий профіль безпеки цього терапевтичного класу залежатиме від незалежної клінічної пильності та надійної фармаконаглядової звітності. Зміщення акценту з лише оцінки комфорту на комплексну структурну оцінку здоров'я суглобів може краще захистити уражених собак, зберігаючи при цьому міцні стосунки між ветеринаром, клієнтом і пацієнтом.

Подяки

Автори висловлюють подяку доктору Вільяму Д. Лісці та Девіду Фросту за редакційну допомогу. Особлива подяка доктору Майку Фарреллу, який першим звернув увагу на потенціал тяжких несприятливих реакцій з боку опорно-рухового апарату, пов'язаних із бедінветмабом. Ветеринари, власники тварин та їхні улюбленці завдячують йому щирою вдячністю. Відданість доктора Фаррелла, інтелектуальна строгість та непохитна відданість справедливості відіграли ключову роль у підвищенні обізнаності щодо цієї проблеми.

Розкриття інформації

Д-р Брунке, член Наукової редакційної ради JAVMA, не брав участі в редакційній оцінці або прийнятті рішення про публікацію цієї статті.

Жодні технології зі штучним інтелектом не використовувалися при написанні цього рукопису.

Примітка видавця

Американська ветеринарна медична асоціація (AVMA), редактор та редакційна колегія не несуть відповідальності за зміст, твердження, думки або висновки, опубліковані в Журналі. Вони є виключно думками автора(ів), і публікація не означає схвалення з боку AVMA, редактора або редакційної колегії. Зміст Журналу надається виключно з освітньою метою.

Фінансування

Автори не мають жодних конфліктів інтересів для розкриття.

Роберт Дж. Адамс https://orcid.org/0009-0005-4544-1234

Curtis W. Dewey https://orcid.org/0000-0002-2368-8835 Matt W. Brunke https://orcid.org/0000-0001-5923-0001 Lee Breshears https://orcid.org/0009-0008-5046-4213 Andrew Armitage https://orcid.org/0009-0008-5496- 4127

Альдо Веццоні https://orcid.org/0000-0003-2837-7822

Посилання

1. Krautmann M, Walters R, Cole P та ін. Лабораторна оцінка безпечності бедінветмабу (bedinvetmab), моноклонального антитіла проти фактора росту нервів у собак, у собак. Vet J. 2021;276:105733. doi:
2. Innes JF, Lascelles BDX, Bell D та ін. Рандомізоване клінічне дослідження паралельних груп, що порівнює бедінветмаб (bedinvetmab) з мелоксикамом (meloxicam) для лікування остеоартриту собак. Front Vet Sci. 2025;12:1502218. doi:
3. Gildea E, North C, Walker K, Adriaens F, Lascelles BDX. Застосування бедінветмабу (Librela) для лікування остеоартриту собак у Франції, Німеччині, Італії, Іспанії та Великій Британії: кількісний аналіз задоволеності ветеринарних лікарів та реальних моделей лікування. Animals (Basel). 2024;14(15):2231. doi:
4. Aloe L, Rocco ML, Balzamino BO, Micera A. Фактор росту нервів: фокус на нейронауці та терапії. Curr Neuropharmacol. 2015;13(3):294–303. doi:
5. Aloe L, Rocco ML, Bianchi P, Manni L. Фактор росту нервів: від ранніх відкриттів до потенційного клінічного застосування. J Transl Med. 2012;10(1):239. doi:
6. Xu M, Li Z, Thottappillil N та ін. Картування соматосенсорної аферентної нейронної мережі до кістки виявляє нейротрофічні сигнали, необхідні для загоєння переломів. Science. 2026;391(6781):eadr9608. doi:
7. Zhao L, Lai Y, Jiao H, Huang J. Рецептор фактора росту нервів обмежує запалення для сприяння ремоделюванню та відновленню остеоартритних суглобів. Nat Commun. 2024;15(1):3225. doi:
8. Hochberg MC. Серйозні небажані явища з боку суглобів у рандомізованих контрольованих дослідженнях моноклональних антитіл проти фактора росту нервів. Osteoarthritis Cartilage. 2015;23(suppl 1):S18–S21. doi:
9. LaBranche TP, Bendele AM, Omura BC та ін. Інгібування фактора росту нервів танезумабом (tanezumab) впливає на навантаження на кінцівку та подальше пошкодження хряща в моделі медіального меніскального розриву у щурів. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):295–302. doi:
10. Menges S, Michaelis M, Kleinschmidt-Dörr K. Лікування антитілами проти фактора росту нервів погіршує показники субхондральної кістки та хряща, одночасно покращуючи симптоми у кролів з остеоартритом, що утримуються на підлозі. Front Physiol. 2023;14:1201328. doi:
11. US FDA. Спільне засідання Консультативного комітету з артриту (AAC) та Консультативного комітету з безпеки ліків та управління ризиками. Стенограма засідання. 25 березня 2021 р. Доступ 2 лютого 2026 р. http://www.ema.europa.eu/ en/medicines/veterinary/referrals/librela
12. Sono T, Meyers CA, Miller D, Ding C, McCarthy EF, James AW. Перекривні ознаки швидко прогресуючого остеоартрозу та артропатії Шарко. J Orthop. 2019;16(3):260–264. doi:
13. Neogi T, Hunter DJ, Churchill M та ін. Спостережувана ефективність та клінічно значущі покращення у пацієнтів з остеоартритом, які отримували підшкірний танезумаб (tanezumab): результати 56-тижневого рандомізованого дослідження з контролем НПЗП. Arthritis Res Ther. 2022;24(1):78. doi:
14. Hochberg MC, Tive LA, Abramson SB та ін. Коли остеонекроз не є остеонекрозом?: ад'юдикація зареєстрованих серйозних небажаних явищ з боку суглобів у програмі клінічної розробки танезумабу (tanezumab). Arthritis Rheumatol. 2016;68(2):382–391. doi:
15. Sanga P, Katz N, Polverejan E та ін. Довгострокова безпечність

• та ефективність фулранумабу у пацієнтів із помірним та сильним болем при остеоартриті: рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази II з продовженням. Arthritis Rheumatol. 2017;69(4):763–773. doi:
• 16. US FDA. Спільне засідання Консультативного комітету з артриту (AAC) та Консультативного комітету з безпеки ліків та управління ризиками. Стенограма засідання. 24 березня 2021 р. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.fda.gov/media/150662/ download
• 17. Farrell M, Waibel FWA, Carrera I, та ін. Небажані явища з боку опорно-рухового апарату у собак, які отримували бедінветмаб (Librela). Front Vet Sci. 2025;12:1581490. doi:10.3389/ fvets.2025.1581490
• 18. Iff I, Hohermuth B, Bass D, Bass M. Випадок потенційно швидко прогресуючого остеоартриту у собаки під час лікування бедінветмабом. Vet Anaesth Analg. 2025;52(2):263–265. doi:
• 19. Mobasheri A, Hanson P, Larkin J. Швидко прогресуючий остеоартрит (RPOA) у домашніх тварин, які отримували бедінветмаб (Librela): очікуване патофізіологічне явище чи привід для занепокоєння? Front Vet Sci. 2025;12:1640217. doi:
• 20. Armitage A. Виявлення небажаних явищ з боку суглобів, пов'язаних із застосуванням Librela. Постер, представлений на: Щорічній зустрічі Ветеринарного альянсу з остеоартриту; 21–22 травня 2025 р.; Лафборо, Велика Британія. Доступно 9 травня 2026 р. https://www. stemcellsscotland.co.uk/images/content/publications/ librela-adverse-reactions.png
• 21. von Pfeil DJF, Armitage A, Nelson NC. Нові ознаки швидко прогресуючих артритичних змін у собак та котів, які отримують бедінветмаб і фруневетмаб. Vet Comp Orthop Traumatol. 2026;39(3):157–161. doi:
• 22. US FDA. Засідання Консультативного комітету з артриту (AAC). Стенограма засідання. 12 березня 2012 р. Доступно 26 червня 2024 р. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisory Committee/UCM307880
• 23. Lee BT, Fox DB. Подальша характеристика потенційного м'язово-скелетного синдрому, пов'язаного із застосуванням бедінветмабу у собак: результати опитування хірургів. Тези, представлені на: Щорічній конференції Ветеринарного ортопедичного товариства; 14–21 березня 2026 р.; Біг-Скай, Монтана. Матеріали конференції: 10.
• 24. US FDA. Лист до ветеринарів з повідомленням про небажані явища, зареєстровані у собак, які отримували Librela (ін'єкції бедінветмабу). Доступно 9 травня 2026 р. https://www.fda. gov/animal-veterinary/product-safety-information/dearveterinarian-letter-notifying-veterinarians-about-adverseevents-reported-dogs-treated-librela
• 25. Європейське агентство з лікарських засобів. Перелік змін до об'єднаного переліку клінічних термінів VeDDRA. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatoryprocedural-guideline/list-changes-combined-veterinarydictionary-drug-regulatory-activities-veddra-list-clinicalterms-reporting-suspected-adverse-events-animalhumans-veterinary-medicinal-products-2025_en.pdf
• 26. Австралійське управління з пестицидів та ветеринарних препаратів. Ін'єкції Beransa для собак – оновлені маркування. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.apvma.gov.au/news-andpublications/statements/beransa-canine-injectionsupdated-labels?utm\_source=APVMA+Newsletters+and +Communications&utm\_campaign=12de21248a-newsupdate-250808&utm\_medium=email&utm\term=0\ a025640240-12de21248a-194797373
• 27. Lane NE, Schnitzer TJ, Birbara CA, та ін. Tanezumab для лікування болю при остеоартриті колінного суглоба. N Engl J Med. 2010;363(16):1521–1531. doi:
• 28. Mantyh PW, Koltzenburg M, Mendell LM, Tive L, Shelton DL, Warner DS. Антагонізм сигналінгу фактора росту нервів-TrkA та полегшення болю. Anesthesiology. 2011;115(1):189–204. doi:

• 29. Carrino JA, McAlindon TE, Schnitzer TJ, та ін. Характеристика несприятливих наслідків для суглобів у пацієнтів з остеоартритом, які отримували підшкірний танезумаб. Osteoarthritis Cartilage. 2023;31(12):1612–1626. doi: joca.2023.08.010
• 30. Roemer FW, Hochberg MC, Carrino JA, та ін. Роль візуалізації для визначення придатності та безпеки клінічних досліджень a-NGF. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2023;15:1759720x231171768. doi:
• 31. Markman JD, Bolash RB, McAlindon TE, та ін. Танезумаб при хронічному болю в нижній частині спини: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо- та активно-контрольоване дослідження фази 3 ефективності та безпеки. Pain. 2020;161(9):2068–2078. doi: pain.0000000000001928
• 32. Zhang B, Tian X, Qu Z, Liu J, Yang L. Відносна ефективність та безпека танезумабу при остеоартриті: систематичний огляд та мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень. Clin J Pain. 2021;37(12):914–924. doi:10.1097/ AJP.0000000000000986
• 33. Farrell M, Adams R, Clark L. Iff I, Hohermuth B, Bass D, Bass M. Випадок потенційного швидко прогресуючого остеоартриту (RPOA) у собаки під час лікування бедінветмабом. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 2024 Nov 29. Лист. Vet Anaesth Analg. 2025;52(3):371–372. doi:
• 34. US FDA. CVM GFI #185 (VICH GL43): Безпека цільових тварин для ветеринарних фармацевтичних продуктів. Доступ 9 травня 2026 р. https://www.fda.gov/regulatory-information/ search-fda-guidance-documents/cvm-gfi-185-vich-gl43 target-animal-safety-veterinary-pharmaceutical-products
• 35. Зведення свободи інформації: оригінальна заявка на новий ветеринарний препарат—MELOXIDYL (мелоксикам) пероральна суспензія. Доступ 9 травня 2026 р. https://www.google.com/url?sa=t&s ource=web&rct=j&opi=89978449&url=https://downloads. regulations.gov/FDA-2013-N-0002-0027/content.pdf&ved=2ahUKEwjSp623gqWUAxWeSfEDHdbjOkgQFnoECBcQA Q&usg=AOvVaw3GJIaymUly6w6qm3u0UoRx.
• 36. Armitage A. Ідентифікація та можливий патогенез несприятливих подій у суглобах, асоційованих з бедінветмабом. UK Vet Companion Animal 2026. Доступ 9 травня 2026 р. https://www.magonlinelibrary.com/doi/abs/10.12968/ coan.2026.0009
• 37. Monteiro BP, Simon A, Knesl O, та ін. Глобальна фармаконаглядова звітність про перше моноклональне антитіло для остеоартриту собак: приклад бедінветмабу (Librela). Front Vet Sci. 2025;12:1558222. doi:10.3389/ fvets.2025.1558222
• 38. Anderson KL, O'Neill DG, Brodbelt DC, та ін. Поширеність, тривалість та фактори ризику апендикулярного остеоартриту в популяції собак Великобританії під первинною ветеринарною опікою. Sci Rep. 2018;8(1):5641. doi:
• 39. Zoetis. Інструкція до препарату Librela (ін'єкція бедінветмабу). Доступ 9 травня 2026 р. https://www.google. com/url?sa=t&source=web&rct=j&opi=89978449&url=ht tps://www.zoetisus.com/content/\_assets/docs/vmips/ package-inserts/librela-prescribing-information.pdf&ved=2ahUKEwjGosepmv6RAxW6SPEDHUC1EvoQFnoECA wQAQ&usg=AOvVaw3SBHdmrH4E6nUYYtfOiCcg
• 40. Ретроактивний відкритий доступ (за моделлю автор платить). Обговорення LISTSERV. Groups.io. Обговорення Ortholistserv. 14 травня 2023 – 23 березня 2026. Доступ 9 травня 2026 р. https://groups.io/g/Ortholistserv
• 41. UK Veterinary Medicines Directorate. Librela розчин для ін'єкцій для собак – оновлення SPC. Доступ 9 травня 2026 р. https://www.gov.uk/government/news/librela-solutionfor-injection-for-dogs-spc-update
• 42. Iff I, Hohermuth B, Bass D, Bass M. Відповідь щодо: випадок потенційного швидко прогресуючого остеоартриту (RPOA) у собаки під час лікування бедінветмабом. Vet Anaesth Analg. 2025;52(3):374–375. doi: Лист.
• 43. Farrell M, Heller J, Solano M, та ін. Чи корелює рентгенологічний артроз із патологією хряща у лабрадорів-ретриверів, уражених хворобою медіального вінцевого відростка?

• Vet Surg. 2014;43(2):155–165. doi:
• 44. Європейське агентство з лікарських засобів. Підсумки засідання Комітету з ветеринарних лікарських препаратів (CVMP) 10–12 березня 2026 року. 13 березня 2026 року. Доступно 9 травня 2026 року. https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-veterinary-medicinal-products-cvmp-10-12-march-2026
• 45. Інститут Пауля-Ерліха. Небажані явища та виявлення сигналів: оновлення щодо бедінветмабу. Доступно 9 травня 2026 року. https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/EN/news-room-en/notification/260401-librela-update-product-information.pdf?__blob=publicationFile&v=3
• Corral MJ, Moyaert H, Fernandes T, та ін. Проспективне, рандомізоване, засліплене, плацебо-контрольоване багатоцентрове клінічне дослідження бедінветмабу, моноклонального антитіла собак, що націлене на фактор росту нервів, у собак з остеоартритом. Vet Anaesth Analg. 2021;48(6):943–955. doi: vaa 2021.08.001
• 47. Michels GM, Honsberger NA, Walters RR, Kira S Tena J, Cleaver DM. Проспективне, рандомізоване, подвійне засліплене, плацебо-контрольоване багатоцентрове польове дослідження з паралельними групами у собак з остеоартритом, проведене у Сполучених Штатах Америки, що оцінювало бедінветмаб, моноклональне антитіло собак проти фактора росту нервів. Vet Anaesth Analg. 2023;50(5):446-458. doi:
• 48. Innes JF, Costello M, Barr FJ, Rudorf H, Barr AR. Рентгенологічна прогресія остеоартриту колінного суглоба собак: проспективне дослідження. Vet Radiol Ultrasound. 2004;45(2):143–148. doi:
• 49. Управління з продовольства і медикаментів США. Зміни до маркування, пов'язані з безпекою ветеринарних препаратів: Librela (ін'єкція бедінветмабу), NADA 141–562, 18 лютого 2025 року. Доступно 9 травня 2026 року. https://www.fda.gov/animal-veterinary/drug-labels/animal-drug-safety-related-labeling-changes
• 50. Zoetis. Librela (ін'єкція бедінветмабу): інформаційний листок для клієнтів. Доступно 9 травня 2026 року. https://www.zoetisus.com/content/_assets/docs/vmips/package-inserts/librela-client-information-sheet.pdf
• 51. Webb A. VMD «задоволений», що переваги Librela переважають її ризики «для переважної більшості». Vet Times. 25 лютого 2026 року. Доступно 9 травня 2026 року. https://www.vettimes.com/news/vets/small-animal-vets/vmd-satisfied-that-librela-benefits-outweigh-its-risks-for-vast-majority
• 52. McCafferty C. Суддя відхиляє колективний позов проти Zoetis щодо заяв про безпеку Librela. DVM360. 22 жовтня

• 2025. Доступно 9 травня 2026 р. http://www.dvm360.com/view/judge-drops-class-action-lawsuit-against-zoetis-over-librela
• 53. Hartney v Zoetis. ВІДПОВІДЬ ПОЗИВАЧІВ НА ПОВІДОМЛЕННЯ ВІДПОВІДАЧА ZOETIS, INC. ПРО ДОДАТКОВІ АВТОРИТЕТИ. Справа 2:24-cv-09698-SDW-AME. Документ 56. Подано 08.04.26.
• 54. Van Zee A. Просування та маркетинг оксиконтину: комерційний тріумф, трагедія для громадського здоров'я. Am J Public Health. 2009;99(2):221–227. doi:
• 55. von Pfeil DJF, Adams RJ. Еволюція звітування про небажані явища для Librela (бедінветмаб) після ідентифікації швидко прогресуючого остеоартриту. Тези прийнято до: Щорічна наукова зустріч Європейського коледжу ветеринарних хірургів, 7–11 липня 2026 р.; Ліверпуль, Велика Британія.
• 56. Zoetis. Зв'яжіться з нами: повідомлення про небажане явище. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.zoetis.com/contact-us
• 57. US FDA. MedWatch: програма FDA з безпеки інформації та звітування про небажані явища. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.fda.gov/safety/medwatch-fda-safety-information-and-adverse-event-reporting-program
• 58. Уряд Канади. Повідомити про побічний ефект. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/adverse-reaction-reporting.html
• Eudra Vigilance. Як повідомити про побічний ефект. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.adrreports.eu/en/report_side_effect.html
• Уряд Австралії: Міністерство охорони здоров'я, інвалідності та старіння. Повідомити про небажане явище або проблему з безпекою. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.tga.gov.au/safety/report-problem/report-adverse-event-or-safety-problem
• Brunke MW, Dewey CW. Коментар: скелетно-м'язові небажані явища у собак, які отримують бедінветмаб (Librela). Front Vet Sci. 2025;12:1628681. doi:
• 62. Комітет Європейського агентства з лікарських засобів з ветеринарних лікарських препаратів. Резюме висновку (початкова авторизація)—Lenivia: міжнародна непатентована назва (INN): ізеніветмаб. CVMP/308157/2025. Доступно 9 травня 2026 р. https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&opi=89978449&url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/cvmp-summary-positive-opinion-lenivia_en.pdf&ved=2ahUKEwj-kdH5-e2SAxWqJUQIHfc2CzkQFnoECBwQAQ&usg=AOvVaw0OR42Soo22-HO-Ss-gEpDN
• 63. Change.org. Зупинити затвердження та комерційний випуск Lenivia та Portela Zoetis нових анти-NGF препаратів! Доступно 9 травня 2026 р. https://www.change.org/p/halt-approval-commercial-release-of-lenivia-portela-zoetis-new-anti-ngf-drugs