Зміст доступний на ScienceDirect; домашня сторінка журналу: www.journals.elsevier.com/domestic-animal-endocrinology

Інкретинова терапія при цукровому діабеті в котів – огляд сучасного стану досліджень

Ніна Галлер^a, Томас А. Лутц^b,*

• a Факультет ветеринарної медицини Vetsuisse, Цюрихський університет, Winterthurerstrasse 204, CH 8057 Цюрих, Швейцарія
• ^b Інститут ветеринарної фізіології, Факультет ветеринарної медицини Vetsuisse, Цюрихський університет, Winterthurerstrasse 260, CH 8057 Цюрих, Швейцарія

ІНФОРМАЦІЯ ПРО СТАТТЮ

Ключові слова: цукровий діабет у котів, інкретин, GLP-1, GIP

АНОТАЦІЯ

Інкретинові гормони потенціюють індуковану глюкозою секрецію інсуліну після ентерального надходження поживних речовин. Найкраще охарактеризованими інкретиновими гормонами є глюкагоноподібний пептид-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) та глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), які продукуються в кишечнику та секретуються з нього у відповідь на надходження поживних речовин. Властивість інкретинів посилювати ендогенну секрецію інсуліну лише за підвищеного рівня глюкози в крові робить їх цікавими терапевтичними засобами для цукрового діабету 2 типу з кращим профілем безпеки, ніж екзогенний інсулін. Хоча інкретинові терапевтичні засоби (особливо агоністи GLP-1, а останнім часом також подвійні агоністи GLP-1 / GIP та інші препарати, що впливають на метаболізм інкретинів (наприклад, інгібітори дипептидилпептидази-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4))) уже широко використовуються як варіанти лікування цукрового діабету 2 типу в людей, ці препарати ще не схвалені для терапії цукрового діабету в котів. Цей огляд надає загальне введення в інкретини та цукровий діабет у котів і узагальнює поточний стан досліджень щодо інкретинів як терапевтичних засобів для цукрового діабету в котів, щоб оцінити їхній можливий майбутній потенціал у ветеринарній медицині котів. Дослідження на сьогодні щодо застосування агоністів рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) у здорових котів значною мірою підтверджують їхній інсулінотропний ефект, відомий з інших видів. У котів із діабетом GLP-1RA, схоже, значно знижують глікемічну варіабельність (glycaemic variability, GV — показник якості глікемічного контролю), що важливо для менеджменту захворювання та запобігання довгостроковим ускладненням. Однак для широкого застосування при цукровому діабеті в котів потрібні подальші дослідження, які охоплюють більшу кількість котів із діабетом і враховують та перевіряють можливу потребу в коригуванні дози для котів із надмірною вагою та котів із діабетом. Також необхідною буде оцінка результатів монотерапії GLP-1RA.

1. Вступ до інкретинів

Термін «інкретин» закріплено за гуморальними або нейральними факторами, що продукуються в кишечнику й потенціюють індуковану глюкозою секрецію інсуліну після ентерального надходження поживних речовин. Два визнані інкретинові пептиди представлені глюкагоноподібним пептидом-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) та глюкозозалежним інсулінотропним поліпептидом (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) (огляд: [1]). Визначення інкретинового ефекту описує потенційовану секрецію інсуліну у відповідь на пероральне надходження глюкози порівняно з внутрішньовенним введенням глюкози, що призводить до подібних змін рівнів глюкози в циркулюючій крові. Інсулінотропний ефект інкретинів виникає лише за підвищених концентрацій глюкози в плазмі, але не під час гіпоглікемії, що робить їх цікавими фармакологічними мішенями для лікування гіперглікемії з одночасним уникненням епізодів гіпоглікемії (огляд: [2]).

GLP-1 є тканиноспецифічним посттрансляційним продуктом гена препроґлюкагону (Gcg), який експресується в $\alpha$-клітинах ендокринної частини підшлункової залози, у L-клітинах кишечника та в нейронах каудального відділу стовбура мозку й гіпоталамуса [3,4]. Процесинг GLP-1 призводить до утворення різних форм GLP-1: GLP-1 (1-37) та двох коротших форм, GLP-1 (7-36амід) і GLP-1 (7-37) [5]. Відносні співвідношення цих форм варіюють між видами [6]. Найвищу біологічну ефективність мають дві вкорочені форми, які однаковою мірою стимулюють секрецію інсуліну [7], тоді як GLP-1(1-37) має значно нижчі інсулінотропні властивості [8]. Секреція GLP-1 після приймання їжі відбувається двофазно: рання фаза через 10–15 хв і тривала друга фаза через 30–60 хв [9]. Нативний GLP-1 зазнає швидкої деградації протягом 1–1,5 хв [10,11]. Протеолітичне розщеплення здійснюється ферментом дипептидилпептидазою-4 (DPP-4) за передостанньої

Адреса електронної пошти: tomlutz@vetphys.uzh.ch (T.A. Lutz).

^1.1. GLP-1

^* Автор для листування.

залишок аланіну GLP-1, утворюючи біологічно неактивні форми GLP-1(9-36амід) і GLP-1(9-37) [12,13]. GLP-1 та його метаболіти виводяться через нирки [14].

Рецептор GLP-1 (GLP-1R) належить до родини рецепторів, спряжених з гуаніннуклеотид-зв'язувальним білком (G-білком), класу B. GLP-1R експресується в різних органах. У людей експресію мРНК рецептора виявлено в ендокринній частині підшлункової залози, головному мозку, нирках, шлунку, серці та легенях. У ранніх дослідженнях не було виявлено експресії в таких важливих для обміну глюкози органах, як печінка, скелетні м'язи та жирова тканина [15]. Однак новіші дослідження не лише продемонстрували наявність GLP-1R у жировій тканині людини, але й показали, що кількість гена GLP-1R та експресія його білка у вісцеральній жировій тканині можуть позитивно корелювати зі ступенем ожиріння та інсулінорезистентності [16]. Було проведено кілька досліджень експресії GLP-1R в острівцях підшлункової залози, проте результати частково суперечливі; частина суперечливих результатів може бути зумовлена загальновідомою недостатньою специфічністю комерційних антитіл до GLP-1R для імуногістохімії (огляд: [17]). Хоча одностайно продемонстровано, що GLP-1R експресується на 80-95 % β-клітин, це є більш суперечливим щодо $\alpha$- та $\delta$-клітин [17]. GLP-1R також виявлено у вагальних аферентах та нейронах вузлуватого ганглія (VAN-GLP1Rs) [18], які передають нейрональний компонент інкретинової дії GLP-1.

1.1.1. Впливи GLP-1

1.1.1.1. Вплив на бета-клітини підшлункової залози. Інсулінотропний ефект GLP-1 полягає у стимулюванні секреції інсуліну та мобілізації додаткових гранул інсуліну через cAMP-залежні механізми. Спільні шляхи метаболізму глюкози та сигналізації рецепторів GLP-1 дозволяють інсулінотропному ефекту проявлятися лише за підвищеного рівня глюкози в крові. GLP-1 також чинить стимулювальний вплив на проліферацію $\beta$-клітин та пригнічує апоптоз клітин. Ефекти GLP-1 на проліферацію $\beta$-клітин, вочевидь, залежать від різних факторів. Тоді як короткострокове введення Exendin-4 (Ex-4; природний агоніст GLP-1 зі слини отрутозуба, див. розділ 4.1) справді стимулює проліферацію $\beta$-клітин, тривале введення призводить до сенсибілізації периферичних органів до інсуліну, а не до підвищення проліферації $\beta$-клітин. Крім того, доза лікування та склад харчування також, вочевидь, впливають на ці ефекти. Гостре лікування (три послідовні дні) високими дозами Ex-4 (24 нмоль/кг/добу) значущо стимулювало проліферацію $\beta$-клітин, тоді як за низьких доз (300 пмоль/кг/добу) ефекту не спостерігалося. Лікування високою дозою пригнічувало приріст маси тіла у мишей, яких годували стандартною дієтою та дієтою з високим вмістом жирів відповідно, причому ефект був більш вираженим у мишей, яких годували дієтою з високим вмістом жирів [19]. Крім того, індукована GLP-1 проліферація $\beta$-клітин, вочевидь, залежить від віку, причому Ex-4 стимулює ріст клітин у молодих особин більше, ніж у дорослих [20].

1.1.1.2. Вплив на секрецію глюкагону. GLP-1 пригнічує секрецію глюкагону з $\alpha$-клітин ендокринної частини підшлункової залози [21]. Інгібувальний ефект GLP-1 на секрецію глюкагону має терапевтичне значення, оскільки пригнічення глюкагону порушується при цукровому діабеті 1 та 2 типів, що сприяє постпрандіальній гіперглікемії [22,23]. Гіперглюкагонемія також є важливою характеристикою цукрового діабету у котів [24], що робить GLP-1 цікавим терапевтичним засобом у цьому відношенні. Інгібувальний ефект GLP-1 на секрецію глюкагону втрачається при гіпоглікемії [25], що свідчить про збереження контррегуляторних механізмів проти гіпоглікемії під час лікування GLP-1, що є важливим аспектом безпеки.

1.1.1.3. Вплив на моторику шлунка. GLP-1 сповільнює випорожнення шлунка у здорових людей та людей із цукровим діабетом 2 типу [26,27], і цей ефект також був продемонстрований в інших видів, як-от миші [28], щури [29], собаки [30] та свині [31]. Окрім стимулювання секреції інсуліну та пригнічення секреції глюкагону, цей ефект найімовірніше також сприяє гіпоглікемічній дії GLP-1 та послаблює постпрандіальні глікемічні коливання. Через уповільнене переміщення їжі зі шлунка до тонкої кишки глюкоза, що утворюється внаслідок перетравлення їжі, таким чином всмоктується повільніше [27,32]. Сповільнювальний ефект на випорожнення шлунка підлягає швидкій тахіфілаксії: особливо при введенні ліраглутиду, довгодіючого агоніста GLP-1R, людям із надмірною вагою та здоровим щурам. Тут інгібувальний ефект на випорожнення шлунка значно зменшується після 14-16 тижнів лікування, хоча ефект все ще залишається значущим порівняно з плацебо.

1.1.1.4. Вплив на споживання їжі та масу тіла. Показано, що GLP-1 зменшує споживання їжі в кількох видах, зокрема в мишей [33], щурів [34], курей [35], свиней [36] та приматів [37,38]. Оскільки ефект зберігається навіть при ожирінні [39] та цукровому діабеті 2 типу [40], GLP-1 та його агоністи, стійкі до DPP-4, стали фармацевтично цікавими засобами для лікування цих захворювань. Вважається, що зменшення споживання їжі та маси тіла, опосередковане GLP-1 і GLP-1RA, контролюється як периферичними (паракринними механізмами), так і центральними сигнальними шляхами (огляд: [41]).

1.1.1.5. Подальші ефекти. GLP-1 чинить додаткові впливи на інші системи органів. Наприклад, було показано, що GLP-1 має сприятливий вплив на функцію міокарда (myocardial performance) при застосуванні після ушкодження серця або чинить нейропротекторний ефект у моделях хвороби Паркінсона (огляд: [2, 42]). Однак ці ефекти не будуть детально розглянуті в цьому огляді.

1.2. GIP

Після його відкриття у 1970-х роках цей пептид отримав назву шлункового інгібіторного поліпептиду (gastric inhibitory polypeptide) за його здатність пригнічувати секрецію шлункової кислоти у собак [43]. Згодом стало очевидним, що це пригнічення секреції шлункової кислоти у людей є більш значущим при фармакологічних дозах, тоді як GIP чинить ефект інкретинового гормону при фізіологічних рівнях [44]. Зі збереженням абревіатури GIP пептид було перейменовано на глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). GIP синтезується в ентероендокринних K-клітинах, які переважно розташовані у дванадцятипалій кишці (duodenum) і меншою мірою у порожній кишці (jejunum) [45,46]. Хоча GIP синтезується переважно у проксимальному відділі шлунково-кишкового тракту, а GLP-1 — головним чином у дистальному відділі шлунково-кишкового тракту, було показано, що існує зона перекриття у середньому відділі тонкої кишки, де GLP-1 і GIP колокалізовані в одних і тих самих клітинах (не уточнено, чи ці клітини є L-клітинами чи K-клітинами) [47,48]. Однак у котів K-клітини, схоже, приблизно однаково поширені в усіх сегментах тонкої кишки і навіть можуть бути виявлені, хоча й у меншій кількості, у сліпій кишці (caecum) та ободовій кишці (colon) [49]. GIP секретується у відповідь на надходження поживних речовин, причому секреція та підвищення рівня GIP у плазмі головним чином відображають швидкість надходження поживних речовин зі шлунка до дванадцятипалої кишки, тому тісно пов'язані зі швидкістю випорожнення шлунка (gastric emptying) [50]. Аналогічно до GLP-1, нативний GIP також розщеплюється DPP-4 [51], але його період напіввиведення (t_1/2) видається приблизно у п'ять разів довшим, ніж у ендогенного GLP-1. Існує, схоже, міжвидова різниця в тому, чи жир, чи глюкоза є потужнішим стимулятором секреції GIP. У котів було показано, що введення жиру або амінокислот призводить до підвищення рівня GIP у плазмі, причому підвищення є більшим після споживання жиру, ніж після споживання білка. Натомість введення глюкози через стравохідну трубку, вочевидь, не призводить до підвищення рівня GIP у плазмі [52]. Загалом, індукований глюкозою інкретиновий ефект видається слабшим у котів, ніж в інших ссавців, що, можливо, відображає той факт, що кіт за своєю природою є м'ясоїдною твариною [53].

Як і GLP-1R, рецептор GIP (GIPR) також є рецептором, спряженим з G-білком [54]. Експресію мРНК GIPR виявлено в різних органах, таких як підшлункова залоза, кишечник, жирова тканина, серце, гіпофіз, внутрішні шари кори надниркових залоз та кількох ділянках ЦНС, як-от кора головного мозку, гіпокамп і нюхова цибулина. Як і GLP-1R, GIPR не вдалося виявити в печінці [55]. Показано, що в ендокринній частині підшлункової залози GIPR експресується на $\alpha$-, $\beta$- та $\delta$-клітинах [56].

1.2.1. Впливи GIP

1.2.1.1. Впливи на ендокринну частину підшлункової залози. Подібно до GLP-1, GIP також впливає на транскрипцію гена інсуліну та синтез білка, і GIP має ріст-фактор-подібний ефект на $\beta$-клітини. На відміну від GLP-1, екзогенне введення надфізіологічної кількості GIP хворим на цукровий діабет під час змішаного прийому їжі призвело до раннього постпрандіального підвищення рівня глюкагону [57]. Отже, було показано, що GIP має інсулінотропний ефект рано постпрандіально, однак він також може призводити до підвищення рівня глюкагону в плазмі та пізно постпрандіально — до підвищення рівня глюкози в плазмі та зниження рівня GLP-1 у плазмі. На основі цих даних виникли питання щодо доцільності застосування агоніста GIP для лікування цукрового діабету [57].

1.2.1.2. Парадокс щодо ефектів агонізму та антагонізму GIPR. Тривалий час GIP нехтували як терапевтичний засіб для цукрового діабету 2 типу, оскільки дослідження показали, що агонізм GIPR в осіб із цукровим діабетом не посилює секрецію інсуліну. Крім того, GIP стимулює секрецію глюкагону, що потенційно може призвести до подальшого погіршення гіперглікемії, і потенційно діє як гормон, що сприяє ожирінню. Однак цей погляд кардинально змінився. Було показано, що інсулінотропний ефект не втрачається повністю при цукровому діабеті. Більше того, дослідження та клінічні випробування надали достатньо доказів на користь застосування мультирецепторних агоністів, зокрема подвійних агоністів GLP-1 та GIP [58]. Крім того, думку про те, що глюкагон чинить виключно гіперглікемічний ефект, було переглянуто. Глюкагон, схоже, є важливим компонентом комунікації між $\alpha$-клітинами та $\beta$-клітинами. У прандіальному стані, коли рівень глюкози в крові підвищений, було показано, що глюкагон стимулює секрецію інсуліну. Тому видається можливим, що глюкагон у прандіальному стані має сприятливий ефект, оскільки його загальний вплив полягає у зниженні рівня глюкози в крові через $\beta$-клітини за посередництва GLP-1R [59,60]. Також було показано, що глюкагон підвищує чутливість до інсуліну [61]. Ці результати свідчать про те, що GIP може відігравати важливу роль у постпрандіальному гомеостазі глюкози шляхом посилення секреції інсуліну через стимуляцію секреції глюкагону [62].

Найбільші суперечності стосуються внеску агонізму або антагонізму GIP у динаміку маси тіла. Існують дослідження, які відповідальними за зниження маси тіла вважають як агонізм, так і антагонізм. Постулюється, що хронічний агонізм призводить до того ж результату, що й антагонізм. Було показано, що рецептори, спряжені з G-білками (G-protein coupled receptors), реагують на повторну або безперервну стимуляцію десенситизацією [63]. Це також було продемонстровано для GIPR на адипоцитах у культурі, де стимуляція GIPR призводила до інтерналізації рецептора та лише повільного рециклювання назад до плазматичної мембрани, що значно зменшувало кількість доступних GIPR [64]. Отже, якщо хронічний агонізм GIPR зрештою призводить до ситуації, подібної до тієї, що спостерігається у мишей з нокаутом GIPR, це пояснило б, чому хронічний агонізм і антагонізм дають однаковий результат щодо динаміки маси тіла [65]. Іншими словами, подвійні агоністи рецепторів GLP-1 і GIP успішно застосовуються в лікуванні цукрового діабету та ожиріння, і зрозуміло, що для цього ефекту необхідні як GLP-1R, так і $\ensuremath{\mathsf{GIPR}}$. Однак наразі нез'ясовано, чи агонізм, чи антагонізм щодо GIPR відповідальний за сприятливі ефекти цих подвійних агоністів; іншими словами, GIP-агоністи тривалої дії потенційно можуть мати сприятливі метаболічні ефекти, забезпечуючи функціональну блокаду дії рецептора, а не його активацію.

2. Цукровий діабет у котів

Цукровий діабет (ЦД) характеризується стійкою гіперглікемією внаслідок недостатньої секреції інсуліну та/або зниженої відповіді тканин на інсулін. Вважається, що приблизно 80 % котів із діабетом страждають на тип ЦД, подібний до цукрового діабету 2 типу (ЦД2) у людини [66]. Висока маса тіла, що, ймовірно, означає ожиріння, є значущим фактором ризику, оскільки показано, що ожиріння призводить до інсулінорезистентності, яка є однією з характерних ознак ЦД2. Добре встановлено, що толерантність до глюкози та відповідь на інсулін змінені в котів з ожирінням порівняно з котами з нормальною вгодованістю [67]. Згодом було продемонстровано, що коти з ожирінням є інсулінорезистентними, а збільшення маси тіла призводить до значного зниження чутливості до інсуліну [68].

Цілі терапії цукрового діабету — контролювати клінічні ознаки, нормалізувати метаболічну ситуацію, наприклад, шляхом відновлення нормоглікемії, та уникати довгострокових наслідків дерегульованого метаболізму. Препаратом першої лінії для котів наразі є двічі на добу підшкірне введення інсулінових препаратів тривалої дії (наприклад, glargine).

Застосування аналогів інкретину, зокрема агоністів рецепторів GLP-1 (GLP-1RA), у лікуванні цукрового діабету 2 типу в людей є добре встановленим [69]. Деякі аналоги GLP-1 також досліджувалися у котів із цукровим діабетом, але щодо інкретинової терапії в котів все ще залишається багато невідомого, і ці препарати ще не стали стандартною терапією. GLP-1 стимулює секрецію інсуліну, а також його продукцію, і ефект GLP-1 зникає, коли рівень глюкози в плазмі знижується, тому він зазвичай не пов'язаний із ризиком вираженої гіпоглікемії, як це буває при терапії інсуліном або сульфонілсечовиною (огляд: [70]). З огляду на короткий період напіввиведення, фармакологічна цінність нативного GLP-1 є дуже обмеженою, однак було розроблено покращені аналоги GLP-1 за допомогою біохімічних модифікацій, що призводять, наприклад, до стійкості до DPP-4 (огляд: [42]).

3. Результати досліджень інкретинової терапії у котів

3.1. Вступ – терапевтичні засоби на основі GLP-1 або такі, що змінюють метаболізм GLP-1, схвалені для лікування цукрового діабету в людей

До інкретинових терапевтичних засобів, випробуваних у котів, належать, з одного боку, агоністи рецепторів GLP-1 (GLP-1RA), а з іншого — інгібітори DPP-4, які уповільнюють деградацію ендогенних інкретинів.

Було розроблено GLP-1RA зі стійкістю до швидкої деградації DPP-4. Поширені побічні ефекти GLP-1RA у людей включають шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювання та діарея. Ці побічні ефекти, схоже, є дозозалежними та транзиторними і зазвичай зникають після кількох днів терапії; з цієї причини типова парадигма лікування у людей зазвичай передбачає поступове збільшення введеної дози протягом кількох тижнів. Без супутньої інсулінотерапії ризик гіпоглікемічних епізодів, схоже, є досить низьким [71].

Ексенатид (Ex; наприклад, Byetta®) був першим GLP-1RA на ринку; це синтетичний аналог GLP-1, що відповідає ексендину-4, який спочатку був екстрагований зі слини отрути жилатьє [72]. GLP-1 та ексенатид мають лише 53 % гомології послідовності, але Ex є високоефективним щодо GLP-1R і має у 1000 разів вищу спорідненість до GLP-1R; крім того, Ex є стійким до швидкої деградації DPP-4 [73]. Ексенатид використовується як терапія цукрового діабету в людей за схемою двічі на добу шляхом підшкірного застосування. Він, схоже, є однаково ефективним, як і інсулін гларгін, для терапії T2D, проте призводить до меншої кількості небажаних побічних ефектів [74].

Ексенатид пролонгованої дії (ExER; наприклад, Bydureon®) є довгодіючою формою ексенатиду і дозволяє проводити підшкірну ін'єкцію один раз на тиждень у людей для лікування цукрового діабету 2 типу [73]. Він, очевидно, є ефективнішим для глікемічного контролю в людей, ніж інсулін гларгін один раз на добу та ексенатид, і було показано, що він призводить до нижчого рівня глюкози натще в людей, проте все ще в межах нормоглікемії [73,75].

Ліраглутид (Lg; напр., Victoza®) — це синтетичний аналог GLP-1 (97 % гомології послідовності з нативним GLP-1) із двома заміщеними амінокислотами та ацильною групою жирної кислоти, що забезпечує оборотне нековалентне зв'язування з альбуміном, внаслідок чого подовжується період напіввиведення в крові [76]. У людей ліраглутид при підшкірному введенні один раз на добу є ефективнішим для контролю глікемії крові, ніж ексенатид двічі на добу, і спричиняє менше побічних ефектів, наприклад, нудота та блювання виникають рідше і тривають коротший час [77].

У гуманній медицині існує кілька інших аналогів GLP-1 для лікування цукрового діабету 2 типу (T2D), деякі з яких ефективні протягом навіть триваліших періодів часу [73]. Семаглутид, дулаглутид і албіглутид дозволяють проводити підшкірні ін'єкції один раз на тиждень або, у випадку семаглутиду, пероральне застосування один раз на день завдяки їхньому посиленому зв'язуванню з альбуміном або Fc-фрагментом імуноглобулінів у людей з цукровим діабетом [78–80]. Такий режим застосування спростив би ведення пацієнта-кота. Однак ці препарати досі ніколи не тестувалися у котів, тому їх слід розглянути в майбутніх дослідженнях. Наразі немає чітких доказів відмінностей у механізмі дії різних аналогів GLP-1, основна відмінність полягає в їхній фармакокінетиці; іншими словами, немає чіткої рекомендації, який аналог може працювати найкраще у котів; очевидно, що більшість наявних на сьогодні даних стосується ліраглутиду.

Інгібітори DPP-4 (DPP4-I) розроблені для підвищення концентрації в плазмі як ендогенних інкретинів, тим самим посилюючи дію інкретинів шляхом пригнічення швидкої деградації нативного GLP-1 та GIP [71]. У людей було показано, що пероральні DPP4-I є менш ефективними, ніж аналоги GLP-1, для глікемічного контролю [81,82] і, на відміну від останніх, які сприяють зниженню маси тіла, мають тенденцію бути нейтральними щодо маси тіла [83]. Однак DPP4-I рідше спричиняють шлунково-кишкові побічні ефекти, ніж аналоги GLP-1 [84].

3.2. Інгібітори DPP-4 у котів

Застосування DPP4-I у котів досліджували в чотирьох дослідженнях [52,85–87], причому його використання тестували лише у здорових котів і котів з нормальною масою тіла, але не у котів з надмірною масою тіла або з цукровим діабетом. У Furrer et al. експериментальний DPP4-I NVP-DPP728 вводили підшкірно (SC) та внутрішньовенно (IV) відповідно, тоді як у трьох інших дослідженнях DPP4-I ситагліптин застосовували перорально.

У жодному з цих досліджень не спостерігалося серйозних побічних реакцій на препарат, однак на підставі цих випробувань не можна зробити жодних висновків щодо можливих побічних ефектів при хронічному застосуванні.

Короткий виклад результатів дослідження можна отримати з таблиці 1. В усіх дослідженнях використовували валідовані методи вимірювання для котів. Усі дослідження були перехресними дослідженнями з контролем плацебо (Furrer et al.) або контролем без лікування. Жодне з досліджень не було повністю сліпим, що могло вплинути на інтерпретацію.

3.2.1. Вплив DPP4-I на глюкозу плазми

У чотирьох вищезазначених дослідженнях DPP4-I не виявив жодного впливу на глюкозу плазми крові — ані на профілі глюкози в тестах на толерантність до внутрішньовенної глюкози (IVGTT), ані після тестів на постпрандіальну відповідь (MRT). Це не було несподіваним, оскільки здорові коти можуть компенсувати короткострокові впливи на сигналізацію GLP-1. Лише в дослідженні Mori et al. [87] ситагліптин мав тенденцію до зниження медіани площі під кривою глюкози (Glc-AUC) порівняно з контрольною групою після годування Hill's urinary care, 5 г/кг мальтози та 4,2 мг/кота ситагліптину per os, однак ці результати не досягли статистичної значущості (p < 0,10).

3.2.2. Вплив DPP4-I на інсулін плазми

Вплив на інсулін плазми показав різні результати в дослідженнях. У дослідженні Furrer et al. [85] AUC інсуліну була значно вищою (дозозалежно 20-25 %) протягом перших 15 хв IVGTT порівняно з лікуванням плацебо, але не змінювалася під час MRT. Автори припустили як можливе пояснення відсутність постпрандіальної гіперглікемії під час MRT, тоді як глюкоза плазми спочатку різко зростала під час IVGTT. Однак загальна секреція інсуліну, виміряна протягом 3 год, не відрізнялася значущо між лікуванням і контролем.

Коли глюкозу вводили через стравохідну трубку [52], через дві години рівень інсуліну в плазмі був значно вищим у групі, яка отримувала ситагліптин за дві години до введення глюкози, ніж у контрольній групі. Однак AUC інсуліну не мав значущої різниці протягом усього періоду спостереження (8 год після ситагліптину або плацебо). Годування стандартним сухим кормом через дві години після введення ситагліптину або плацебо не призвело до жодних відмінностей рівня інсуліну в плазмі між групами в жодній часовій точці.

У дослідженні Padrutt et al. [86] ситагліптин спричинив підвищення залежної від приймання їжі секреції інсуліну в MRT. У цьому дослідженні ситагліптин порівнювали з ексенатидом та ексенатидом пролонгованої дії і виявили, що GLP-1RA зумовив більше підвищення секреції інсуліну, ніж DPP4-I.

У дослідженні Mori et al. [87], однак, спостерігалося значне зниження AUC інсуліну після одночасного введення їжі, 5 г/кг мальтози та ситагліптину порівняно з контрольною групою. Як можливу причину автори наводять застосування препарату котам без цукрового діабету, які здатні самостійно регулювати секрецію інсуліну, внаслідок чого ситагліптин не зміг спричинити підвищену секрецію інсуліну. Однак, якби це пояснення було правильним, подібні результати мали б спостерігатися і в інших дослідженнях.

3.2.3. Вплив DPP4-I на плазмовий глюкагон

Плазмовий глюкагон вимірювали лише у двох із чотирьох досліджень.

Результати Furrer et al. [85] свідчать, що плазмовий глюкагон (plasma glucagon) під час внутрішньовенного тесту толерантності до глюкози (IVGTT) знижувався внаслідок введення глюкози, тобто також і в групі плацебо. Це зниження посилювалося введенням NVP-DPP728 протягом перших 15 хв інфузії глюкози. У тесті зі змішаною їжею (MRT) виділення глюкагону (glucagon output) було значно знижене інгібітором DPP4 (DPP4-I) протягом першої години після прийому їжі. Загалом упродовж п'яти годин жодного значущого

Таблиця 1 Дослідження інгібіторів DPP-4 у котів.

У дослідженні Padrutt et al. [86] було показано значне зниження плазмового глюкагону в MRT після введення sitagliptin протягом п'яти послідовних днів порівняно з контрольними групами. У прямому порівнянні з Ex було показано, що sitagliptin знижує секрецію глюкагону в усіх досліджуваних дозах (1-10 мг/кг), тоді як Ex знижував секрецію глюкагону лише за найвищої досліджуваної дози (2 мкг/кг).

3.2.4. Вплив DPP4-I на ендогенні інкретини

Ендогенні GLP-1 та GIP вимірювали лише у двох із чотирьох досліджень

У дослідженні Nishii et al. [52] AUC GLP-1 була більшою при застосуванні sitagliptin, ніж при застосуванні плацебо. Аналогічно, у дослідженні Mori et al. [87] середня постпрандіальна AUC GLP-1 була значно підвищена завдяки sitagliptin. З огляду на механізм дії інгібіторів DPP-4, ці результати відповідають очікуванням.

Натомість результати щодо ендогенного GIP були неоднозначними. Не спостерігалося жодних змін концентрації ендогенного GIP після введення глюкози через стравохідну трубку — ані в групі, що отримувала ситагліптин, ані в групі плацебо. Після годування рівень ендогенного GIP підвищувався як у групі плацебо, так і в групі лікування, однак без значущої різниці між двома групами [52]. Цей результат узгоджується зі спостереженням, що пероральне введення глюкози не призводить до підвищення рівня ендогенного GIP у котів, а це підвищення відбувається лише внаслідок надходження амінокислот і ліпідів (див. 2.2.1). В іншому дослідженні [87] сумісне введення корму, мальтози та ситагліптину призвело до значущого зниження рівня GIP порівняно з контрольною групою. Дослідження на людях показали подібні результати, але при цьому рівні GLP-1 також знижувалися під дією ситагліптину. Цей результат пояснювали негативним зворотним зв'язком на L- і K-клітини, який, як вважають, спричинений підвищенням рівнів циркулюючих GLP-1 і GIP внаслідок інгібування DPP-4. Цікаво, однак, що в зазначеному дослідженні у котів знижувалися лише рівні GIP.

Ці два дослідження у котів свідчать про те, що інгібітори DPP-4 у котів можуть пригнічувати лише деградацію ендогенного GLP-1, але не GIP. Отже, підвищена секреція інсуліну та знижена секреція глюкагону можуть бути зумовлені лише підвищеними рівнями GLP-1.

3.2.5. Висновок щодо DPP4-I у котів

Інгібітори DPP-4 спричиняли посилення секреції інсуліну після одноразового введення лише протягом короткого терміну і лише при внутрішньовенному або ентеральному введенні розчину глюкози, але не у відповідь на годування. Однак послідовне введення протягом п'яти днів, схоже, надійно призводило до значно посиленої секреції інсуліну також після прийому їжі. Крім того, інгібітори DPP-4, ймовірно, мають значний глюкагоностатичний ефект, що є бажаною властивістю з огляду на те, що гіперглюкагонемія зазвичай виникає при цукровому діабеті в котів.

Проведені на сьогодні дослідження продемонстрували, що короткострокове застосування інгібіторів DPP-4 у здорових котів є безпечним і спричиняє лише рідкісні та легкі побічні реакції на лікарський засіб. Однак ефекти хронічного застосування інгібіторів DPP-4 у котів ще потребують оцінки. Знижувальний вплив на глюкозу крові ніколи не був продемонстрований для інгібіторів DPP-4, проте цей показник є найважливішим показником крові, за яким клініцисти відстежують успішність терапії. Оскільки інсулін плазми, глюкагон та інкретини майже ніколи не вимірюються в клініці, ефекти DPP4-I на ці показники, ймовірно, мають особливе значення лише для науковців, але не для клініцистів. З огляду на ці обставини, користь від застосування DPP4-I видається сумнівною, оскільки не було показано, що ефекти на інсулін, глюкагон та ендогенний GLP-1 переносяться на рівень глюкози крові. Чи це також стосується котів із цукровим діабетом, слід дослідити в подальших дослідженнях. Ефект і переносимість DPP4-I протягом тривалішого періоду часу також слід вивчити. DPP4-I, можливо, також можна розглядати як підтримувальну або додаткову терапію цукрового діабету, але це також потребувало б дослідження.

Хоча пряме порівняння DPP4-I та GLP-1RA не виявило очевидних переваг DPP4-I [86], автори цього огляду визнають потенційну перевагу DPP4-I над GLP-1RA: у випадках, коли пацієнт-кіт не переносить регулярні ін'єкції або власник не може їх вводити, як це необхідно при застосуванні GLP-1RA, інгібітор DDP-4 може бути перевагою, оскільки його можна вводити перорально. Однак ця перевага може зникнути з впровадженням пероральних GLP-1RA (таких як semaglutide) у ветеринарну медицину.

3.3. Агоністи рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) у котів

Застосування GLP-1RA у котів наразі досліджувалося в десяти дослідженнях. Сім досліджень було проведено на здорових котах [86,88–93], три з яких включали котів з надмірною вагою, але в іншому здорових [89–91]. Три дослідження було проведено на котах із цукровим діабетом [94–96]; важливо зазначити, що в усіх цих дослідженнях коти отримували інсулін на додаток до GLP-1RA або плацебо. Дослідження Krämer et al. [96] ретроспективно оцінювало додаткові параметри з дослідження Riederer et al. [94] і тому, на відміну від інших досліджень, не є проспективним клінічним випробуванням.

Застосовувані препарати були переважно ексенатид (Exenatide) (5 досліджень) та ексенатид пролонгованої дії (Exenatide extended-release) (4 дослідження), ліраглутид (Liraglutide) тестували лише в одному дослідженні. Валідовані методи вимірювання для котів використовували в усіх дослідженнях. Дослідження Gilor et al., Padrutt et al., Hall et al. та Rudinsky et al. не були сліпими та використовували як контроль нелікованих тварин або тварин до втручання, але без контролю плацебо. Два проспективні дослідження на котах із цукровим діабетом використовували контроль плацебо, причому дослідження Scuderi et al. було подвійним сліпим і рандомізованим, а дослідження Riederer et al. — одинарним сліпим (власник не знає, ветеринар знає про лікування). В усіх дослідженнях, крім дослідження Riederer et al., було менше ніж 10 дослідних тварин. Крім того, в окремих дослідженнях застосовували різні дози різних GLP-1RA. Такий гетерогенний дизайн досліджень ускладнює порівняння, і інтерпретацію результатів потрібно проводити з обережністю.

Короткий виклад результатів дослідження можна отримати з таблиці 2.

3.3.1. Вплив GLP-1RA на глюкозу плазми

3.3.1.1. Здорові коти. У більшості досліджень на здорових котах, у яких проводили гіперглікемічний клемп (hyperglycaemic clamp, HGC) або внутрішньовенний тест на толерантність до глюкози (IVGTT) до та після лікування, не виявлено відмінностей у базовому рівні глюкози між групами лікування та контролю [88,89,91]; лише в дослідженні Rudinsky et al. [90] через 21 день після одноразового лікування здорових котів ExER виявлено значно знижений, але все ще еуглікемічний базовий рівень глюкози. Цікаво, що в цьому дослідженні не було різниці в базових показниках інсуліну та глюкагону плазми між тваринами, які отримували лікування, та тваринами без лікування, що дає підстави припускати, що на рівень глюкози крові впливали чинники, відмінні від інсуліну та глюкагону. У тому ж дослідженні [90] кількість глюкози, інфузованої під час HGC для підтримання гіперглікемії, була значно вищою після лікування ExER, ніж у контролі, тому ExER, вочевидь, мав глюкозознижувальний ефект, можливо, шляхом покращення чутливості до інсуліну без вимірюваного впливу на рівні циркулюючого інсуліну. Натомість у HGC за Gilor et al. [88] та Hall et al. [89] значущої різниці не виявлено. Привертає увагу те, що в дослідженнях, де різниці не виявлено, коти отримували або Ex, або ліраглутид; лише Rudinsky et al. [90] застосовували довше діючий ExER. Отже, ці результати у здорових котів узгоджуються з даними, отриманими у людей з цукровим діабетом, згідно з якими ExER, але не Ex, чинив знижувальний вплив на глюкозу натще [97]. Однак в іншому дослідженні на здорових котах із застосуванням ExER [86] не виявлено впливу одноразового введення ExER або введення ExER протягом 5 тижнів на Glc-AUC після MRT

У всіх дослідженнях на здорових котах при лікуванні агоністами рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) клінічних епізодів гіпоглікемії майже не виникало. Лише в одному дослідженні [91] кіт із надмірною вагою, але в іншому здорового стану, продемонстрував симптоматичний

Таблиця 2 Дослідження GLP-1RA у котів.

SID = раз на добу, BID = двічі на добу гіпоглікемічний епізод після трьох-чотирьох тижнів безперервного лікування ексенатидом двічі на добу, що характеризувався втомою, похитуванням голови та рівнем глюкози плазми 3,5 ммоль/л. Однак цей кіт швидко відновився після годування, і подальших таких епізодів не виникало. В іншому дослідженні [88] в одного кота розвинулася гіпоглікемія (3,0 ммоль/л) через одну годину після одноразового введення Ex, але його пролікували глюкозою внутрішньовенно до появи клінічних симптомів, тож у цьому випадку неможливо оцінити, чи могли б розвинутися симптоми. В інших дослідженнях на здорових котах повідомлялося про відсутність епізодів гіпоглікемії або лише про безсимптомні епізоди [86,89,90].

3.3.1.2. Коти з цукровим діабетом. У дослідженні за участю 30 котів із цукровим діабетом [94,96], з яких 15 отримували ExER протягом 16 тижнів або, у разі ремісії, понад 4 тижні після завершення інсулінотерапії, нижча середня концентрація глюкози в крові спостерігалася в групі ExER на 6-му та 10-му тижнях після початку терапії порівняно з групою плацебо. Глікемічна варіабельність (ГВ), тобто коливання глюкози в крові з часом як показник якості глікемічного контролю [98,99], була значно нижчою у котів, які отримували ExER, починаючи з 6-го тижня і до завершення дослідження на 16-му тижні, порівняно з 1-м тижнем. Натомість у контрольній групі не було значущих відмінностей у ГВ між 1-м тижнем і будь-яким іншим часовим проміжком [96]. У дослідженні Scuderi et al. [95], в якому коти з цукровим діабетом отримували Ex двічі на день, не вдалося виявити різниці в глюкозі натще, плазмовій глюкозі через одну годину після прийому їжі або середній плазмовій глюкозі протягом курсу лікування. Однак останнє дослідження включало лише 8 тварин, а тривалість дослідження була обмежена 6 тижнями; отже, це дослідження могло мати недостатню статистичну потужність, або негативні результати могли бути зумовлені використанням Ex короткої дії.

Симптоматичні епізоди гіпоглікемії були дещо частішими в дослідженнях у котів із цукровим діабетом (2 з 30 котів у Riederer et al. та Krämer et al., і 1 з 8 котів у Scuderi et al.), ніж у здорових котів, однак такі епізоди виникали однаково часто в котів, які отримували GLP-1RA та інсулін, як і в котів, які отримували плацебо та інсулін [94–96]. Це узгоджується з дослідженням у людей із цукровим діабетом, яке виявило, що частота епізодів гіпоглікемії була однаковою в осіб, які отримували інсулін, незалежно від того, чи отримували вони ексенатид, чи плацебо [100].

Загалом, за всіма дослідженнями GLP-1RA, частота клінічної гіпоглікемії була дуже низькою. Дослідження у людей з цукровим діабетом (T2D) у 2016 та 2017 роках виявило, що 25 % пацієнтів, госпіталізованих через погано контрольований цукровий діабет, зазнали принаймні одного підтвердженого або тяжкого епізоду гіпоглікемії на тлі інсулінотерапії під час госпіталізації, а майже 60 % пацієнтів — протягом перших 6 місяців після виписки [101]. Отже, монотерапія або додаткова терапія GLP-1RA могла б забезпечити значну перевагу в цьому відношенні.

3.3.2. Вплив GLP-1RA на інсулін плазми

3.3.2.1. Здорові коти. У всіх дослідженнях на здорових котах з нормальною масою тіла концентрації інсуліну під час HGC та MRT були вищими після короткотривалого (максимум 5 послідовних днів) застосування GLP-1RA, ніж у контрольних групах [86,88-90], що підтверджує відому біологію GLP-1 в інших видах. Крім того, три дослідження [88-90] повідомили, що базові концентрації інсуліну перед HGC не відрізнялися між групами лікування та контролю, що свідчить про те, що GLP-1RA стимулює секрецію інсуліну лише у відповідь на відповідну стимуляцію, таку як, наприклад, прийом їжі або гіперглікемія. У дослідженні Gilor et al. [88] після ін'єкції Ex спостерігалося початкове підвищення рівня інсуліну (до початку інфузії глюкози), однак рівні інсуліну в плазмі повернулися до базового рівня, хоча рівні Ex у сироватці продовжували зростати. Це початкове підвищення інсуліну супроводжувалося тенденцією до зниження глюкози плазми (p = 0,06), але призвело до гіпоглікемії (3,0 ммоль/л) лише в одного з 9 котів. Цьому коту вводили глюкозу внутрішньовенно, при цьому він залишався безсимптомним.

Padrutt et al. [86] досліджували введення ExER протягом 5 тижнів. При дозі 100 мкг/кг раз на тиждень AUC інсуліну в MRT була знижена протягом загального часу спостереження 5 год порівняно з контрольною групою; при дозі 200 мкг/кг раз на тиждень спостерігалося підвищення AUC інсуліну на 15 %. Однак при обох дозах у групі ExER протягом перших 2 год MRT спостерігалося значуще дозозалежне підвищення інсуліну в плазмі. Як можливу причину автори припустили, що загалом за 5 год між групами могло не спостерігатися значущої різниці, ймовірно, через швидке падіння інсуліну після початкового постпрандіального піку інсуліну в групі ExER, що могло призвести до швидкої нормалізації рівня глюкози крові. Отже, це падіння після піку могло бути частиною контррегуляторного механізму проти гіпоглікемії. Подібні гіпоглікемічні контррегуляторні механізми вже були показані в собак [102] і людей [103], які отримували GLP-1RA. У цьому дослідженні в котів [86] явної гіпоглікемії не виявлено, можливо, внаслідок згаданої контррегуляції глікемії.

У дослідженні Hoelmkjaer та співавт. [91] усі включені коти мали надлишкову вагу (оцінка вгодованості (BCS) щонайменше 7/9), але в іншому були здоровими. Після 12 тижнів введення Ex не спостерігалося змін рівня інсуліну в плазмі під час IVGTT порівняно з контролем. Автори запропонували кілька можливих причин такого результату. Спостерігалася дуже гетерогенна базальна концентрація інсуліну та значна індивідуальна варіація інтенсивності інсулінової відповіді на Ex. Суттєва гетерогенність, ймовірно, могла маскувати виявлення значущої різниці та може бути зумовлена тим, що не всі коти з надлишковою вагою стали інсулінорезистентними [68]. Крім того, вплив Ex на секрецію інсуліну може бути менш вираженим у котів з ожирінням. У деяких людей з ожирінням і нормальною толерантністю до глюкози задокументовано наявність резистентності до GLP-1, тобто зниженої здатності панкреатичних $\beta$-клітин реагувати на інкретини [104]. Такий самий стан може виникати в котів з ожирінням і може пояснювати результати вищезгаданого дослідження.

3.3.2.2. Коти з цукровим діабетом. Концентрацію ендогенного інсуліну вимірювали лише в одному дослідженні у котів з цукровим діабетом, які отримували GLP-1RA [95]. Не виявлено значущої різниці між концентрацією інсуліну на початковому рівні та через одну годину після приймання їжі. На думку авторів, причина цього результату могла бути пов'язана з тим, що концентрацію інсуліну визначали лише в одній часовій точці після годування. Крім того, оцінка вгодованості (BCS) досліджуваних котів становила щонайменше 5/9 з медіаною BCS 6/9, тобто помірна надмірна вага. Цілком можливо, що раніше обговорювана резистентність до GLP-1 також могла сприяти цьому результату та вказувати на те, що котам з надмірною вагою може знадобитися вища доза GLP-1RA.

3.3.3. Вплив GLP-1RA на плазмовий глюкагон

3.3.3.1. Здорові коти. Результати досліджень щодо плазмового глюкагону при лікуванні агоністами рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) були досить суперечливими. У двох дослідженнях [89,90], де проводили гіперглікемічний клемп-тест (HGC), середня концентрація глюкагону під час HGC була значно знижена після одноразового введення GLP-1RA (ExER та Lg відповідно). У дослідженні на котах з надмірною вагою [91] було виявлено, що глюкагон натще був дещо знижений у котів, які отримували Ex, однак ці зміни не були значущими порівняно з контролем. В іншому дослідженні [86] гостре введення Ex у дозах до 1 мкг/кг призводило до підвищення AUC глюкагону в тесті на толерантність до змішаної їжі (MRT), тоді як 2 мкг/кг знижувало AUC глюкагону. Гостре введення ExER у дозах 40–400 мкг/кг завжди призводило до зниження AUC глюкагону. Введення ExER раз на тиждень протягом 5 тижнів призводило до підвищення AUC глюкагону в MRT (на 253 % при 100 $\mu$ г/кг, на 3 % при 200 $\mu$ г/кг). Автори стверджують, що підвищена секреція глюкагону під час гострого введення Ex могла являти собою контррегуляторний механізм проти гіпоглікемії, який, як передбачається, зберігається навіть при фармакологічних дозах GLP-1 [105]. Причина підвищеної секреції глюкагону під час тривалого введення залишалася нез'ясованою і, на думку авторів, радше не відображає контррегуляцію, оскільки, окрім підвищеної секреції глюкагону, одночасно була знижена секреція інсуліну при дозі ExER 100 мкг/кг [86].

3.3.3.2. Коти з цукровим діабетом. Плазмовий глюкагон вимірювали лише в одному дослідженні у котів з цукровим діабетом, які отримували GLP-1RA, причому не було значущої різниці в рівні глюкагону натще або через одну годину після приймання їжі між групою лікування та контрольною групою [95]. Тим не менш, значення p між групами наближалися до рівня значущості (p = 0,08 для глюкагону натще, p = 0,15 для глюкагону через 1 год після приймання їжі), тому автори вважали за доцільне визначити можливий потенціал зниження ендогенної продукції глюкагону за допомогою Ex, що було б корисним у котів з цукровим діабетом.

3.3.4. Вплив GLP-1RA на масу тіла

3.3.4.1. Здорові коти. Кілька досліджень показали втрату маси тіла в котів, яких лікували агоністами рецепторів GLP-1 (GLP-1RA), а саме 9 % втрати маси тіла після 14 днів лікування з одноразовим щоденним введенням Lg на 1-й та 8–14-й дні та дозозалежну втрату маси тіла від 5 до понад 10 % після введення пролонгованої форми $[Gln^{28}]Ex$ (див. 4.3.8) [89,92,93]. Два дослідження показали, що ця втрата маси тіла прямо корелює з концентрацією Ex у плазмі крові [92,93]. В одному дослідженні [91] спостерігалася тенденція до більшої відносної втрати маси тіла в групі, яку лікували Ex (5,1 % з Ex проти 3,2 % з плацебо, p = 0,1), але це не досягло рівня значущості. Лише в одному дослідженні на здорових котах

[86], маса тіла залишалася стабільною в усіх котів, і в жодному з досліджень на здорових котах GLP-1RA не спричиняли значного збільшення маси тіла.

3.3.4.2. Коти з цукровим діабетом. У дослідженні, в якому коти з цукровим діабетом отримували Ex або плацебо протягом шести тижнів додатково до інсуліну [95], 6/8 котів втратили вагу (медіана -0,72 кг) на тлі Ex, тоді як 2/8 котів набрали мінімальну вагу (медіана +0,1 кг). Натомість 5/8 котів у групі плацебо набрали вагу (медіана +0,48 кг). Середня втрата ваги була значно вищою в групі лікування, ніж у контрольній групі.

Натомість у дослідженні Riederer et al. [94] спостерігалося збільшення медіани маси тіла як у групі ExER, так і в групі плацебо, хоча це збільшення досягло значущості лише в групі плацебо ($p_{\rm ExER}=0.08$). У групі ExER 8/15 котів набрали вагу (медіана +18,4 %), 6/15 втратили вагу (медіана -3,3 %), а 1/15 котів залишалися стабільними. Тим часом у групі плацебо 13/15 котів набрали вагу (медіана +21,6 %), і лише 2/15 втратили вагу (медіана -5,9 %). Слід додати, що частота ремісії та досягнення доброго метаболічного контролю (критерії включають клінічні ознаки, рівень фруктозаміну, глюкозу плазми, лікування екзогенним інсуліном) у групі лікування не були пов'язані зі змінами маси тіла. З восьми котів, які набрали вагу під час ExER, троє увійшли в ремісію, а ще четверо котів досягли доброго метаболічного контролю.

3.3.5. Вплив GLP-1RA на дозу інсуліну, що вводиться, у котів із цукровим діабетом

У дослідженні, в якому котам із цукровим діабетом призначали ExER додатково до інсуліну [94], медіанна доза інсуліну, що вводилася, не відрізнялася між групами — ні коли періоди ремісії включали в розрахунок, ні коли їх виключали. Дозу інсуліну коригували протягом дослідження на основі клінічних ознак, кривих глюкози плазми та рівнів фруктозаміну сироватки.

Інші результати були отримані в дослідженні Scuderi та співавт. [95], де котів із цукровим діабетом лікували короткодіючим Ex двічі на добу додатково до інсуліну. У групі лікування загальна добова доза (total daily dose, TDD) екзогенно введеного інсуліну була знижена у 4/8 котів упродовж досліджуваних 6 тижнів (медіана для всіх котів -0,1 U/кг/добу), тоді як у контрольній групі TDD була знижена лише у 1/8 котів (медіана для всіх котів +0,1 U/кг/добу). У групі лікування середня зміна TDD була значно нижчою, ніж у контрольній групі.

3.3.6. Вплив агоністів рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) на клінічні результати в котів із цукровим діабетом

У дослідженні Riederer et al. [94] 6/15 котів на ExER і 3/15 з групи контролю досягли ремісії (визначеної як відсутність клінічних ознак (поліурія і полідипсія (PU/PD, рясне сечовиділення і спрага), поліфагія), рівень фруктозаміну <350 µmol/L, плазмова глюкоза 4,0-9,0 mmol/L, без застосування екзогенного інсуліну протягом щонайменше 4 тижнів). Однак різниця між групами не була значущою (p=0,43). З решти котів 8/9 на ExER і 7/12 на плацебо досягли доброго метаболічного контролю, тобто відсутності клінічних ознак, рівня фруктозаміну 350-450 µmol/L, плазмової глюкози 4,4-15,0 mmol/L, із застосуванням екзогенного інсуліну. Після об'єднання всіх котів 14/15 досягли ремісії або доброго метаболічного контролю на ExER і лише 10/15 з групи контролю, хоча різниця між групами не була значущою (p=0,17). На думку авторів, для досягнення статистичної значущості за припущення тих самих відсотків ремісії та доброго метаболічного контролю могла знадобитися більша кількість досліджуваних тварин. Загалом частоту ремісії в цьому дослідженні вважали досить низькою; автори вбачали можливі причини в тривалості дослідження (тут лише 4 місяці), у критеріях виключення досліджуваних тварин (тварини з терапією кортикостероїдами до встановлення діагнозу були тут виключені, але частота ремісії може бути вищою, якби тварини раніше отримували кортикостероїди [106]). Крім того, Riederer et al. використовували суворіше визначення ремісії, ніж інші дослідження (у цьому випадку еуглікемія без екзогенного інсуліну протягом 4 тижнів проти 2 тижнів в іншому дослідженні [107]), що призвело до того, що 2 коти з групи лікування в цьому дослідженні не досягли класифікації ремісії, хоча вони відповідали б критеріям ремісії в іншому дослідженні.

Krämer et al. [96] ретроспективно оцінили параметри з дослідження Riederer et al. [94] і пов'язали їх із глікемічною варіабельністю (ГВ). Усі коти, які досягли ремісії (ExER і контроль), мали нижчу ГВ після 6 тижнів лікування, ніж коти, які не досягли ремісії. У котів групи лікування, які досягли ремісії, ГВ на 6-му тижні була значно нижчою порівняно з 1-м тижнем; у котів ExER, які не досягли ремісії, ГВ стала значно нижчою, ніж на 1-му тижні, лише на 10-му тижні. У котів групи лікування ГВ була значно нижчою з 6-го тижня до кінця дослідження на 16-му тижні порівняно з 1-м тижнем, тоді як у контрольних тварин у жодний момент часу не було значущих відмінностей порівняно з 1-м тижнем. З огляду на припущення, що ремісія в котів часто зумовлена відновленням після глюкотоксичності, та на той факт, що висока ГВ, схоже, є фактором ризику таких ускладнень, як, наприклад, гіпоглікемія, діабетична нейропатія та ретинопатія [99,108–110], ExER може бути цінним терапевтичним засобом.

У дослідженні Scuderi та співавт. [95] 2/8 котів увійшли в ремісію на тлі лікування Ex, тоді як у групі плацебо жоден кіт не досяг ремісії. Однак автори зазначили, що зробити репрезентативне твердження було складно, оскільки діагноз дослідним тваринам було встановлено, а лікування розпочато в різні моменти часу до початку дослідження. Інше дослідження показало, що ймовірність ремісії знижується, якщо цукровий діабет лікували понад 6 місяців [111]. Два коти, які увійшли в ремісію в дослідженні Scuderi та співавт., отримали діагноз за 1 та 2 місяці до початку дослідження відповідно. На думку авторів, цілком імовірно, що тяжкість цукрового діабету в котів та кількість збережених функціональних $\beta$-клітин надто різнилися між дослідними котами, тому ці чинники також могли вплинути на частоту ремісії. Крім того, низька потужність цього дослідження також була обмежувальним чинником для формулювання висновку про вплив Ex на частоту ремісії.

3.3.7. Побічні реакції на препарати GLP-1RA

Найпоширеніші побічні ефекти включали шлунково-кишкові (ШК) скарги, такі як блювання та діарея. Такі типи побічних ефектів також поширені в людей, які отримують GLP-1RA [112,113]. У деяких дослідженнях GLP-1RA у котів ці побічні ефекти не виникали взагалі [88,90]; тоді як в інших дослідженнях вони спостерігалися принаймні тимчасово у великої кількості котів [86,89], тобто у 66-88 % тварин. У більшості досліджень ці побічні ефекти були самозворотними, і загальне самопочуття не було порушене. Крім того, частота побічних ефектів зазвичай, здавалося, зменшувалася після кількох днів безперервної терапії [89]. В одному дослідженні [89] одного кота довелося виключити через стійку відмову від їжі (анорексію); після цього він знову почав їсти через 48 год після припинення Lg. В іншому дослідженні [94] одного кота довелося виключити з ExER через рецидивне блювання. У дослідженні Scuderi et al. [95] два коти виявили відмову від їжі (анорексію) та слабкість, але одужали після тимчасового зниження дози Ex протягом 2 днів і змогли завершити дослідження на звичайній дозі без подальших побічних ефектів.

Цікаво, що в дослідженні котів із цукровим діабетом [94] шлунково-кишкові побічні ефекти були однаково поширеними як у групі лікування, так і в групі плацебо, причому p-значення для відмінностей між групами щодо блювання та діареї становили 0,7 та 0,6 відповідно. Лише p-значення для зниження апетиту наближалося до рівня значущості з p=0,06. На підставі цих результатів можна було б зробити висновок, що в цьому випадку ці побічні ефекти не були пов'язані з ExER. В іншому дослідженні, у якому застосовували ExER [86], шлунково-кишкові побічні ефекти спостерігалися лише при одноразовому гострому застосуванні, але не при застосуванні протягом 5 тижнів. Ці спостереження узгоджуються зі спостереженням у людей, де, як повідомляється, ExER спричиняє побічні ефекти, такі як нудота, рідше, ніж Ex [114].

Втрату маси тіла не розглядали як небажаний явище саме по собі, однак вона не повинна перевищувати 0,5–2 % маси тіла на тиждень [115]. В одному дослідженні [89] середня маса тіла на початковому рівні становила 5,5 кг, а після 2 тижнів лікування (Lg на 1-й та 8–14-й дні) — 5,07 кг. Отже, втрата маси тіла в цьому дослідженні значно перевищувала рекомендації щодо безпечної втрати маси тіла в котів [115], і автори припустили, що доцільно було б зменшити дозу та/або частоту введення [89].

Побічний ефект гіпоглікемія вже обговорювався в розділі 4.3.1, причому частота гіпоглікемії була досить низькою і часто безсимптомною. Інших небажаних реакцій у дослідженнях GLP-1RA у котів не повідомлялося.

3.3.8. Нові лікарські форми агоністів рецепторів GLP-1 (GLP-1RA)

Дані з гуманної медицини показали, що низька прихильність до лікування є досить поширеною серед хворих на цукровий діабет, а бажання зменшити кількість ін'єкцій є відносно частим [116,117]. Порівнянних досліджень у котів не існує; однак вважається, що проблема є подібною або навіть більш вираженою у власників, яким потрібно вводити ін'єкційні антидіабетичні препарати котам [93]. Порівняно з двома ін'єкціями інсуліну на добу, агоністи рецепторів GLP-1 (GLP-1RAs), такі як liraglutide та Exenatide extended-release, забезпечують покращення, оскільки їх, імовірно, потрібно вводити лише раз на добу або раз на тиждень відповідно.

З метою подальшого зменшення кількості ін'єкцій цікаві можливості відкрилися завдяки розробці кон'югатів мікросфер-[Gln²⁸]Ex та системи доставки OKV-119 [92,93].

Шнайдер та співавт. [92] досягли подовження періоду напіввиведення препарату в здорових котів шляхом ковалентного приєднання лікарського засобу до довгоживучого носія (у цьому випадку — мікросфери гідрогелю Tetra-PEG (поліетиленгліколю) з розміром пор 40 мкм) через лінкер. Лінкер не чутливий до ендогенних ферментів [118]. Завдяки $\beta$-елімінації через лінкер препарат повільно вивільняється після ін'єкції. Швидкість доставки визначається властивостями модулятора, який зв'язаний з атомом вуглецю з кислотним C-H зв'язком і відтягує електрони. Кон'югат гідрогелю з ексенатидом досяг періоду напіввиведення 7 днів при ін'єкції щурам [119], однак не забезпечив фармакокінетичної переваги порівняно з ExER. Після спостереження, що Ex дезамідується в положенні Asn²⁸ і таким чином досягає періоду напіввиведення in vitro та in vivo приблизно 2 тижні, було розроблено кон'югат з мікросферами [Gln²⁸]Ex (MS-[Gln²⁸]Ex) [120]. Цей кон'югат тестували у 2 різних дозах [Gln²⁸]Ex (низька доза 4,8 мг/кіт, висока доза 19,3 мг/кіт). Використовуючи припущення з попереднього дослідження [120], симульована доза 0,23 мг/кг [Gln²⁸]Ex, введена раз на місяць котам, має бути достатньою для досягнення рівноважного стану, при якому підтримується мінімальна концентрація, необхідна для антидіабетичного ефекту у гризунів і людей (приблизно 70 пмоль/л) [92]. Крім того, було продемонстровано, що інсулінотропні ефекти [Gln²⁸]Ex у здорових котів не відрізнялися від таких у Ex. Спостерігалися подібні дозозалежні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, такі як блювання та діарея, як і при застосуванні інших GLP-1RA. Висока доза досягла рівня препарату в плазмі близько 500 пМ, що приблизно в 10 разів перевищує рівень, який вважається терапевтичним у гризунів і людей (70 пМ). Тому побічні ефекти видавалися відносно легкими та прийнятними [92].

Хоча автори вважають цю сполуку перспективною, вони все ж наводять застереження щодо потенційної загальної проблеми з GLP-1RA. Для того щоб GLP-1RA чинили бажану дію, необхідна достатньо висока кількість функціональних $\beta$-клітин, однак у котів захворювання зазвичай діагностують відносно пізно, а не на переддіабетичних стадіях, як у людей. На цих пізніших стадіях цукрового діабету занадто багато $\beta$-клітин може бути вже зруйновано. Тому слід провести клінічне дослідження з MS-[Gln^28]Ex у котів із цукровим діабетом, у якому попередньо відбирали б котів, які демонструють адекватну відповідь на нативний GLP-1RA у IVGTT [92]. Однак на сьогодні жодного такого дослідження не завершено.

Клотсман та ін. [93] випробували інший підхід у котів. OKV-119, система доставки препарату, тобто імплант у котів, складається з титанового резервуара, що містить препарат, і пористої мембрани з титанового оксиду з нанотрубками [121]. Швидкість вивільнення препарату можна регулювати за допомогою кількості нанотрубок і діаметра пор. У дослідженні на трупах дорсальний поперековий відділ і латеральний край (lateral crus) були визначені як найбільш придатні ділянки для імплантації, і було продемонстровано, що імплант легко виявляється в організмі за допомогою рентгенівського дослідження [93]. В іншій частині того ж дослідження 4 здорові коти отримали по одному імпланту під коротким наркозом, що забезпечував надтерапевтичні дози Ex. Усі коти підтримували плазмову концентрацію препарату >2 нг/мл (що відповідає приблизно 470 пмоль/л) протягом 28 днів. Імплант добре переносився і не спричиняв запалення. Усі коти втратили вагу протягом перших 3 тижнів після імплантації, і втрата ваги корелювала з тижневою плазмовою концентрацією Ex. У наступній частині того ж дослідження 15 котів були розподілені на 3 групи та отримали імплант з різною швидкістю доставки препарату залежно від групи. Втрата ваги, що корелювала з плазмовою концентрацією Ex, була відтворена. Плазмові концентрації препарату вже були >2 нг/мл у середньому через 7 днів у двох групах з вищою швидкістю доставки, тоді як у групі з найповільнішою швидкістю вони все ще були значно нижчими (0,76 нг/мл, $\sim$ 180 пмоль/л). В усіх групах вимірювані концентрації виявлялися до 35 днів. Автори припустили, що система доставки може бути розроблена таким чином, щоб забезпечувати безперервне введення Ex протягом кількох місяців після одноразової імплантації, що могло б значно полегшити схему лікування. Однак цю систему ще потрібно оцінити у котів із цукровим діабетом.

3.3.9. Висновок щодо агоністів рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) у котів

Було показано, що агоністи рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) зумовлюють залежне від прийому їжі або індуковане гіперглікемією підвищення секреції інсуліну в здорових котів та котів з нормальною вгодованістю. Однак у котів з надмірною вагою цього ефекту не вдалося спостерігати за тієї ж дози, що й у котів з нормальною вгодованістю, можливо, внаслідок резистентності до GLP-1, яка також виникає в деяких людей з надмірною вагою [104]. Концентрацію ендогенного інсуліну вимірювали в котів із цукровим діабетом, яких лікували GLP-1RA та екзогенним інсуліном, лише в одному дослідженні, що робить репрезентативне твердження досить складним. У цьому дослідженні [95] також не вдалося продемонструвати інсулінотропного ефекту GLP-1RA. Потенційними причинами цього також є резистентність до GLP-1 внаслідок ожиріння; крім того, видається можливим, що на момент встановлення діагнозу та початку лікування цукровий діабет був надто запущеним і занадто багато $\beta$-клітин уже було зруйновано, щоб адекватно реагувати на стимул з боку GLP-1RA. З огляду на ці спостереження було б доцільно перевірити, чи вищі дози спричиняють інсулінотропний ефект у котів з надмірною вагою та котів із цукровим діабетом. Крім того, щодо шансів на ремісію було б цікаво перевірити, чи підвищується частота ремісії завдяки GLP-1RA, якщо включати лише котів із відносно недавнім початком цукрового діабету (наприклад, < ½ року).

Однак підвищена секреція інсуліну часто, схоже, не призводила до зниження глюкози натще; цей ефект спостерігався лише при застосуванні EXER у здорових котів [90]. У котів із цукровим діабетом EXER зумовлював нижчу середню концентрацію глюкози плазми в окремі моменти часу, але не протягом усього періоду лікування [96]. Можливо, для стабільного досягнення цього ефекту була б потрібна вища доза. Як уже зазначалося щодо DPP4-I, для клінічного застосування цих препаратів важливо, щоб можна було продемонструвати гіпоглікемічний ефект. Зрештою, концентрація глюкози крові буде тим параметром, який вимірюють у клініці і який є вирішальним для успіху терапії. Тим не менш, спостереження щодо впливу GLP-1RA на глікемічну варіабельність видаються перспективними.

Актуальність змін концентрацій глюкагону в плазмі внаслідок застосування GLP-1RA важко оцінити, оскільки результати досліджень є досить суперечливими. У здорових котів у деяких дослідженнях вдалося виміряти знижені концентрації глюкагону, але в інших — також підвищені концентрації. Чи справді підвищені концентрації слугують для протидії гіпоглікемії, зрештою залишається нез'ясованим. У котів із цукровим діабетом концентрацію глюкагону знову вимірювали лише в одному дослідженні. Тут [95] було виявлено тенденцію до зниження секреції глюкагону після лікування GLP-1RA, що становило б перевагу, оскільки в котів із цукровим діабетом часто розвивається гіперглюкагонемія, яка ще більше погіршує гіперглікемію. Майбутні дослідження у котів із цукровим діабетом із більшою кількістю тварин і за довший період дослідження ще мали б довести фактичний вплив GLP-1RA на глюкагон плазми.

У здорових котів у більшості досліджень значної втрати маси тіла було досягнуто завдяки застосуванню GLP-1RA; лише в одному дослідженні [86] у здорових котів маса тіла залишалася стабільною. У дослідженнях у котів із цукровим діабетом значну втрату маси тіла внаслідок застосування GLP-1RA було продемонстровано в одному дослідженні [95], а в іншому дослідженні [94] маса залишалася стабільною. У дослідженнях, у яких маса залишалася стабільною, застосовували ExER; значну втрату маси тіла спостерігали як у здорових, так і в діабетичних котів, коли вводили Ex, Lg або [Gln²⁸]Ex. Примітно, що жодного значного збільшення маси тіла не спостерігали за жодного GLP-1RA. Це становить важливу перевагу над терапією цукрового діабету звичайними препаратами інсуліну, які часто асоціюються зі збільшенням маси тіла [122].

Клінічний результат у котів із цукровим діабетом за терапії GLP-1RA у комбінації з екзогенним інсуліном видається цілком задовільним. У дослідженні котів із уперше діагностованим цукровим діабетом [94] 93 % котів досягли доброго метаболічного контролю або навіть ремісії. У групі плацебо лише 67 % тварин отримали такий результат. Різниця між групами насправді не є статистично значущою, але, на думку авторів, кількість тварин у дослідженні була недостатньо високою, щоб продемонструвати значущу різницю за таких відсотків. Тому для того, щоб показати, чи справді перевага GLP-1RA є значущою в цьому відношенні, були б потрібні більші дослідження у котів із цукровим діабетом. Крім того, було показано, що терапія ExER, на відміну від застосування плацебо, призводить до значущого зниження GV (варіабельності глікемії) порівняно з показниками до терапії, що також важливо для клінічного результату, оскільки висока GV може бути пов'язана з ускладненнями (див. 4.3.6).

В іншому дослідженні за участю котів із цукровим діабетом [95] клінічний результат був не настільки переконливим. Лише 25 % котів на тлі Ex досягли ремісії. Однак важливим моментом тут є те, що із загалом 8 котів у дослідженні лише в 3 діагноз було встановлено щонайбільше пів року тому, оскільки вже було показано, що шанси на ремісію знижуються після понад пів року терапії [111]. Ці результати разом із даними про те, що інсулінотропний ефект GLP-1RA, вочевидь, знижується в котів із надмірною вагою та цукровим діабетом, вказують на те, що рання діагностика й терапія є надзвичайно критичними для позитивного результату.

Найпоширеніші побічні ефекти агоністів рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) включають легкі та зазвичай самозворотні шлунково-кишкові симптоми, які в більшості випадків зникають через кілька днів терапії або, в іншому разі, після тимчасового зниження дози. Цікаво, що ці побічні ефекти однаково поширені як у котів із цукровим діабетом, яких лікували GLP-1RA та інсуліном, так і в котів із цукровим діабетом, які отримували інсулін і плацебо. У цьому відношенні GLP-1RA, схоже, не мають жодних недоліків порівняно з самим лише інсуліном.

Гіпоглікемія є ще одним побічним ефектом GLP-1RA. Однак вона часто виявлялася безсимптомною або могла бути усунена простим годуванням, принаймні в здорових котів. Гіпоглікемія виникала з однаковою частотою в діабетичних котів, яких лікували GLP-1RA та інсуліном, як і при застосуванні лише інсуліну, що свідчить про те, що гіпоглікемія в цих випадках була пов'язана з інсуліном, а не з GLP-1RA.

Одним із недоліків GLP-1RA порівняно з пероральними інгібіторами DPP-4 є необхідність їх ін'єкційного введення — від двох разів на добу до одного разу на тиждень, залежно від препарату та фармакокінетики GLP-1RA. Це може бути дуже складним і обтяжливим для власників, залежно від поступливості пацієнта-кота. З розробкою формуляцій GLP-1RA, які могли б дозволити ін'єкцію раз на місяць або імплантацію кожні кілька місяців, лікування цукрового діабету в котів у майбутньому може значно спроститися.

Досліджень із застосуванням GLP-1RA як монотерапії у котів із цукровим діабетом досі не проводилося. Ефекти лише цих препаратів у котів із цукровим діабетом також слід оцінити, щоб зробити остаточні висновки про їхню перевагу над звичайним інсуліном.

4. Висновки та перспективи

Цукровий діабет у котів — це складна хвороба, для терапії якої, що на сьогодні полягає в застосуванні інсуліну та зміні менеджменту, досі не існує ідеального рішення.

Застосування агоністів рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) відкрило нові можливості, які вирішують деякі проблеми інсулінотерапії, як-от збільшення маси тіла, двічі на добу ін'єкції та, можливо, певною мірою гіпоглікемія. GLP-1RA можуть зумовлювати вищі показники ремісії та кращий глікемічний контроль, частково завдяки їхньому проліферативному ефекту на $\beta$-клітини підшлункової залози. Однак, доки ці препарати не стануть стандартною терапією цукрового діабету в котів

цукрового діабету, більші дослідження на котах із цукровим діабетом мають довести фактичні значущі ефекти міметиків інкретину та забезпечити їхню безпечність протягом триваліших періодів часу, навіть за вищих доз, які можуть бути необхідними.

Заява про внесок авторів за CRediT

Nina Haller: написання – рецензування та редагування, написання – первинний рукопис, дослідження, кураторство даних. Thomas A. Lutz: написання – рецензування та редагування, валідація, супервізія, методологія, дослідження, залучення фінансування, кураторство даних, концептуалізація.

Заява про конфлікт інтересів

Thomas A. Lutz є консультантом компаній Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Zealand Pharma, Prolynx, Eracal та Structure Therapeutics. Thomas A. Lutz має поточні співпраці з Novo Nordisk.

Література

• [1] Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;132(6):2131–57.
• [2] Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 2007;87(4): 1409–39.
• [3] Drucker DJ, Asa S. Glucagon gene expression in vertebrate brain. J Biol Chem 1988;263(27):13475–8.
• [4] Mojsov S, Heinrich G, Wilson IB, Ravazzola M, Orci L, Habener JF. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. J Biol Chem 1986;261(25):11880–9.
• [5] Orskov C, Bersani M, Johnsen AH, Højrup P, Holst JJ. Complete sequences of glucagon-like peptide-1 from human and pig small intestine. J Biol Chem 1989; 264(22):12826-9.
• [6] Kuhre R, Albrechtsen NW, Windeløv JA, Svendsen B, Hartmann B, Holst JJ. GLP-1 amidation efficiency along the length of the intestine in mice, rats and pigs and in GLP-1 secreting cell lines. Peptides 2014;55:52–7.
• [7] Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Biological effects and metabolic rates of glucagonlike peptide-1 7-36 amide and glucagonlike peptide-1 7-37 in healthy subjects are indistinguishable. Diabetes 1993;42(5):658–61. https://doi.org/
• [8] Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, Chick WL, Habener JF. Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84(10):3434–8. https://doi.org/10.1073/ pnas 84 10 3434
• [9] Herrmann C, Göke R, Richter G, Fehmann HC, Arnold R, Göke B. Glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulin-releasing polypeptide plasma levels in response to nutrients. Digestion 1995;56(2):117–26. https://doi.org/10.1159/ 000201231
• [10] Deacon CF, Pridal L, Klarskov L, Olesen M, Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 undergoes differential tissue-specific metabolism in the anesthetized pig. Am J Physiol 1996;271(3 Pt 1):E458–64. https://doi.org/10.1152/ ajpendo.1996.271.3.E458.
• [11] Vilsbøll T, Agersø H, Krarup T, Holst JJ. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(1):220–4.
• [12] Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Pridal L, Willms B, Holst JJ. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995;44(9):1126–31. https://doi.org/10.2337/ diab.44.9.1126.
• [13] Mentlein R, Gallwitz B, Schmidt WE. Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1(7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur J Biochem 1993;214(3):829–35. tb17986.x.
• [14] Ruiz-Grande C, Pintado J, Alarcón C, Castilla C, Valverde I, López-Novoa JM. Renal catabolism of human glucagon-like peptides 1 and 2. Can. J Physiol Pharmacol 1990;68(12):1568–73.
• [15] Wei Y, Mojsov S. Tissue-specific expression of the human receptor for glucagon-like peptide-I: brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences. FEBS Lett 1995;358(3):219–24.
• [16] Vendrell J, El Bekay R, Peral B, García-Fuentes E, Megia A, Macias-Gonzalez M, et al. Study of the potential association of adipose tissue GLP-1 receptor with obesity and insulin resistance. Endocrinology 2011;152(11):4072–9.
• [17] McLean BA, Wong CK, Campbell JE, Hodson DJ, Trapp S, Drucker DJ. Revisiting the complexity of GLP-1 action from sites of synthesis to receptor activation. Endocr Rev 2021;42(2):101–32.
• [18] Nakagawa A, Satake H, Nakabayashi H, Nishizawa M, Furuya K, Nakano S, et al. Receptor gene expression of glucagon-like peptide-1, but not glucose-dependent

• інсулінотропний поліпептид, у клітинах вузлуватого ганглія щурів. Auton Neurosci 2004;110 (1):36–43.
• [19] Arakawa M, Ebato C, Mita T, Hirose T, Kawamori R, Fujitani Y, et al. Effects of exendin-4 on glucose tolerance, insulin secretion, and beta-cell proliferation depend on treatment dose, treatment duration and meal contents. Biochem Biophys Res Commun 2009;390(3):809–14. bbrc.2009.10.054.
• [20] Dai C, Hang Y, Shostak A, Poffenberger G, Hart N, Prasad N, et al. Age-dependent human β cell proliferation induced by glucagon-like peptide 1 and calcineurin signaling. J Clin Invest 2017;127(10):3835–44. https://doi.org/10.1172/ ICI91761
• [21] Orskov C, Holst JJ, Nielsen OV. Effect of truncated glucagon-like peptide-1 proglucagon-(78-107) amide on endocrine secretion from pig pancreas, antrum, and nonantral stomach. Endocrinology 1988;123(4):2009–13. https://doi.org/
• [22] Dinneen S, Alzaid A, Turk D, Rizza R. Failure of glucagon suppression contributes to postprandial hyperglycaemia in IDDM. Diabetologia 1995;38(3):337–43.
• [23] Shah P, Vella A, Basu A, Basu R, Schwenk WF, Rizza RA. Lack of suppression of glucagon contributes to postprandial hyperglycemia in subjects with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4053–9. https://doi.org/
• [24] Tschuor F, Furrer D, Kaufmann K, Lutz TA, Reusch CE. Intravenous arginine stimulation test in cats with transient and non-transient diabetes mellitus. J Vet Intern Med 2006;(20):725–6.
• [25] Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, Holst JJ, Nauck MS, Ritzel R, et al. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(3): 1239–46.
• [26] Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE, Myhre J, Christiansen J, Holst JJ. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci 1993;38(4):665–73. https://doi.org/10.1007/ BF01316798.
• [27] Willms B, Werner J, Holst JJ, Orskov C, Creutzfeldt W, Nauck MA. Gastric emptying, glucose responses, and insulin secretion after a liquid test meal: effects of exogenous glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-(7-36) amide in type 2 (noninsulin-dependent) diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(1):327–32.
• [28] Tatarkiewicz K, Sablan EJ, Polizzi CJ, Villescaz C, Parkes DG. Long-term metabolic benefits of exenatide in mice are mediated solely via the known glucagon-like peptide 1 receptor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2014; 306(7):R490–8.
• [29] Imeryüz N, Yeğen BC, Bozkurt A, Coşkun T, Villanueva-Peñacarrillo ML, Ulusoy NB. Glucagon-like peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent-mediated central mechanisms. Am J Physiol 1997;273(4):G920–7.
• [30] Anvari M, Paterson CA, Daniel EE, McDonald TJ. Effects of GLP-1 on gastric emptying, antropyloric motility, and transpyloric flow in response to a nonnutrient liquid. Dig Dis Sci 1998;43(6):1133–40. 1018863716749.
• [31] Wettergren A, Wøjdemann M, Holst JJ. Glucagon-like peptide-1 inhibits gastropancreatic function by inhibiting central parasympathetic outflow. Am J Physiol 1998:275(5):G984–92.
• 32] Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, Phillips L, Jones KL, Nauck MA, et al. Effects of intravenous glucagon-like peptide-1 on gastric emptying and intragastric distribution in healthy subjects: relationships with postprandial glycemic and insulinemic responses. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(5):1916–23.
• [33] Finan B, Ma T, Ottaway N, Müller TD, Habegger KM, Heppner KM, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci Transl Med 2013;5(209):209ra151. https://doi.org/10.1126/ scitranslmed.3007218.
• [34] Turton MD, O'Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CM, Meeran K, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 1996;379 (6560):69–72.
• [35] Furuse M, Matsumoto M, Okumura J, Sugahara K, Hasegawa S. Intracerebroventricular injection of mammalian and chicken glucagon-like peptide-1 inhibits food intake of the neonatal chick. Brain Res 1997;755(1): 167-9.
• [36] Raun K, Voss P, Knudsen LB. Liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide-1 analog, minimizes food intake in severely obese minipigs. Obesity 2007;15(7):1710–6. (Silver Spring).
• [37] Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest 1998;101(3):515–20.
• [38] Scott KA, Moran TH. The GLP-1 agonist exendin-4 reduces food intake in nonhuman primates through changes in meal size. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;293(3):R983–7. https://doi.org/10.1152/ ajpregu.00323.2007.
• [39] Näslund E, Barkeling B, King N, Gutniak M, Blundell JE, Holst JJ, et al. Energy intake and appetite are suppressed by glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in obese men. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23(3):304–11. https://doi.org/
• [40] Gutzwiller JP, Drewe J, Göke B, Schmidt H, Rohrer B, Lareida J, et al. Glucagonlike peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes

• mellitus type 2. Am J Physiol 1999;276(5):R1541–4. 1999 276 5 R1541
• [41] Kanoski SE, Hayes MR, Skibicka KP. GLP-1 and weight loss: unraveling the diverse neural circuitry. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2016;310(10): R885–95.
• [42] Müller TD, Finan B, Bloom SR, D'Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab 2019;30:72–130.
• [43] Brown JC, Dryburgh JR. A gastric inhibitory polypeptide. II. The complete amino acid sequence. Can J Biochem 1971;49(8):867–72.
• [44] Dupre J, Ross SA, Watson D, Brown JC. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab 1973;37(5):826–8.
• [45] Buffa R, Polak JM, Pearse AG, Solcia E, Grimelius L, Capella C. Identification of the intestinal cell storing gastric inhibitory peptide. Histochemistry 1975;43(3): 249–55.
• [46] Polak JM, Bloom SR, Kuzio M, Brown JC, Pearse AG. Cellular localization of gastric inhibitory polypeptide in the duodenum and jejunum. Gut 1973;14(4): 284–8.
• [47] Mortensen K, Petersen LL, Ørskov C. Colocalization of GLP-1 and GIP in human and porcine intestine. Ann N Y Acad Sci 2000;921:469–72. https://doi.org/
• [48] Mortensen K, Christensen LL, Holst JJ, Orskov C. GLP-1 and GIP are colocalized in a subset of endocrine cells in the small intestine. Regul Pept 2003;114(2-3): 189–96.
• [49] Gilor C, Gilor S, Graves TK, Borst LB, Labelle P, Ridge TK, et al. Distribution of K and L cells in the feline intestinal tract. Domest Anim Endocrinol 2013;45(1): 49–54.
• [50] Pilichiewicz AN, Chaikomin R, Brennan IM, Wishart JM, Rayner CK, Jones KL, et al. Load-dependent effects of duodenal glucose on glycemia, gastrointestinal hormones, antropyloroduodenal motility, and energy intake in healthy men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293(3):E743–53.
• [51] Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology 1995;136(8):3585–96. https:// doi.org/
• [52] Nishii N, Takashima S, Iguchi A, Murahata Y, Matsuu A, Hikasa Y, et al. Effects of sitagliptin on plasma incretin concentrations after glucose administration through an esophagostomy tube or feeding in healthy cats. Domest Anim Endocrinol 2014;49:14–9.
• [53] Gilor C, Graves TK, Gilor S, Ridge TK, Weng HY, Dossin O. The incretin effect in cats: comparison between oral glucose, lipids, and amino acids. Domest Anim Endocrinol 2011;40(4):205–12. domaniend.2011.01.002.
• [54] Gallwitz B, Witt M, Fölsch UR, Creutzfeldt W, Schmidt WE. Binding specificity and signal transduction of receptors for glucagon-like peptide-1(7-36)amide and gastric inhibitory polypeptide on RINm5F insulinoma cells. J Mol Endocrinol 1993;10(3):259–68.
• [55] Usdin TB, Mezey E, Button DC, Brownstein MJ, Bonner TI. Gastric inhibitory polypeptide receptor, a member of the secretin-vasoactive intestinal peptide receptor family, is widely distributed in peripheral organs and the brain. Endocrinology 1993;133(6):2861–70. https://doi.org/10.1210/ endo.133.6.8243312.
• [56] DiGruccio MR, Mawla AM, Donaldson CJ, Noguchi GM, Vaughan J, Cowing-Zitron C, et al. Comprehensive alpha, beta and delta cell transcriptomes reveal that ghrelin selectively activates delta cells and promotes somatostatin release from pancreatic islets. Mol Metab 2016;5(7):449–58. 2016 04 007
• [57] Chia CW, Carlson OD, Kim W, Shin Y, Charles CP, Kim HS, et al. Exogenous glucose-dependent insulinotropic polypeptide worsens post prandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Diabetes 2009;58(6):1342–9. https://doi.org/
• [58] Campbell JE, Müller TD, Finan B, DiMarchi RD, Tschöp MH, D'Alessio DA. GIPR/ GLP-1R dual agonist therapies for diabetes and weight loss-chemistry, physiology, and clinical applications. Cell Metab 2023;35(9):1519–29. https://doi.org/
• [59] Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, Lewandowski SL, Martin MD, Lin H, et al. β Cell tone is defined by proglucagon peptides through cAMP signaling. JCI Insight 2019;4(5).
• [60] Capozzi ME, Wait JB, Koech J, Gordon AN, Coch RW, Svendsen B, et al. Glucagon lowers glycemia when β-cells are active. JCI Insight 2019;5(16). https://doi.org/
• [61] Kim T, Holleman CL, Nason S, Arble DM, Ottaway N, Chabenne J, et al. Hepatic glucagon receptor signaling enhances insulin-stimulated glucose disposal in rodents. Diabetes 2018;67(11):2157–66.
• [62] El K, Gray SM, Capozzi ME, Knuth ER, Jin E, Svendsen B, et al. GIP mediates the incretin effect and glucose tolerance by dual actions on $\alpha$ cells and $\beta$ cells. Sci Adv 2021;7(11).
• [63] Rajagopal S, Shenoy SK. GPCR desensitization: acute and prolonged phases. Cell Signal 2018;41:9–16.
• [64] Mohammad S, Patel RT, Bruno J, Panhwar MS, Wen J, McGraw TE. A naturally occurring GIP receptor variant undergoes enhanced agonist-induced desensitization, which impairs GIP control of adipose insulin sensitivity. Mol Cell Biol 2014;34(19):3618–29.

• [65] Campbell JE. Targeting the GIPR for obesity: To agonize or antagonize? Potential mechanisms. Mol Metab 2021;46:101139. molmet.2020.101139.
• [66] Nelson RW, Reusch CE. Animal models of disease: classification and etiology of diabetes in dogs and cats. J Endocrinol 2014;222(3):T1–9. https://doi.org/
• [67] Nelson RW, Himsel CA, Feldman EC, Bottoms GD. Glucose tolerance and insulin response in normal-weight and obese cats. Am J Vet Res 1990;51(9):1357–62.
• [68] Appleton DJ, Rand JS, Sunvold GD. Insulin sensitivity decreases with obesity, and lean cats with low insulin sensitivity are at greatest risk of glucose intolerance with weight gain. J Feline Med Surg 2001;3(4):211–28. https://doi.org/10.1053/ ifms.2001.0138.
• [69] American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes-2021. Diabetes Care 2021;44 (Suppl 1):S111–24.
• [70] Lutz TA, Rand JS. Pathogenesis of feline diabetes mellitus. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1995;25(3):527–52. 50051-8.
• [71] Phillips LK, Prins JB. Update on incretin hormones. Ann N Y Acad Sci 2011;1243: E55–74.
• [72] Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem 1992;267(11):7402–5.
• [73] Gilor C, Rudinsky AJ, Hall MJ. New approaches to feline diabetes mellitus: glucagon-like peptide-1 analogs. J Feline Med Surg 2016;18(9):733–43.
• [74] Glass LC, Qu Y, Lenox S, Kim D, Gates JR, Brodows R, et al. Effects of exenatide versus insulin analogues on weight change in subjects with type 2 diabetes: a pooled post-hoc analysis. Curr Med Res Opin 2008;24(3):639–44. https://doi. org/
• [75] Diamant M, van Gaal L, Stranks S, Guerci B, MacConell L, Haber H, et al. Safety and efficacy of once-weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes over 84 weeks. Diabetes Care 2012;35(4): 683–9.
• [76] Jackson SH, Martin TS, Jones JD, Seal D, Emanuel F. Liraglutide (victoza): the first once-daily incretin mimetic injection for type-2 diabetes. P T 2010;35(9):
• [77] Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374(9683):39–47.
• [78] Umpierrez G, Tofé Povedano S, Pérez Manghi F, Shurzinske L, Pechtner V. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care 2014;37(8): 2168-76.
• [79] Pratley RE, Nauck MA, Barnett AH, Feinglos MN, Ovalle F, Harman-Boehm I, et al. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(4):289–97.
• [80] Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM, Deenadayalan S, Jacobsen JB, et al. Effect of additional oral semaglutide vs sitagliptin on glycated hemoglobin in adults with type 2 diabetes uncontrolled with metformin alone or with sulfonylurea: the PIONEER 3 randomized clinical trial. JAMA 2019;321(15): 1466–80.
• [81] Bergenstal RM, Wysham C, MacConell L, Malloy J, Walsh B, Yan P, et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomised trial. Lancet 2010;376(9739):431–9. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(10)60590-9.
• [82] Pratley RE, Nauck M, Bailey T, Montanya E, Cuddihy R, Filetti S, et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, openlabel trial. Lancet 2010;375(9724):1447–56.
• [83] Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;344:e1369. https://doi. org/
• [84] Brown DX, Evans M. Choosing between GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: a pharmacological perspective. J Nutr Metab 2012;2012:381713.
• [85] Furrer D, Kaufmann K, Tschuor F, Reusch CE, Lutz TA. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor NVP-DPP728 reduces plasma glucagon concentration in cats. Vet J 2010;183(3):355–7.
• [86] Padrutt I, Lutz TA, Reusch CE, Zini E. Effects of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogues exenatide, exenatide extended-release, and of the dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitor sitagliptin on glucose metabolism in healthy cats. Res Vet Sci 2015;99:23–9.
• [87] Mori A, Ueda K, Lee P, Oda H, Ishioka K, Arai T, et al. Effect of Acarbose, Sitagliptin and combination therapy on blood glucose, insulin, and incretin hormone concentrations in experimentally induced postprandial hyperglycemia

• здоровим котам. Res Vet Sci 2016;106:131–4.
• [88] Gilor C, Graves TK, Gilor S, Ridge TK, Rick M. Міметик GLP-1 ексенатид потенціює секрецію інсуліну в здорових котів. Domest Anim Endocrinol 2011;41 (1):42–9.
• [89] Hall MJ, Adin CA, Borin-Crivellenti S, Rudinsky AJ, Rajala-Schultz P, Lakritz J, et al. Фармакокінетика та фармакодинаміка аналога глюкагоноподібного пептиду-1 ліраглутиду в здорових котів. Domest Anim Endocrinol 2015;51:114–21.
• [90] Rudinsky AJ, Adin CA, Borin-Crivellenti S, Rajala-Schultz P, Hall MJ, Gilor C. Фармакологія аналога глюкагоноподібного пептиду-1 ексенатиду пролонгованої дії в здорових котів. Domest Anim Endocrinol 2015;51:78–85. https://doi.org/
• [91] Hoelmkjaer KM, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Cronin AM, Nielsen DH, Mandrup-Poulsen T, et al. Дослідження з контролем плацебо щодо впливу міметика глюкагоноподібного пептиду-1 ексенатиду на секрецію інсуліну, склад тіла та адипокіни в огрядних котів, що належать власникам. PLoS One 2016;11(5): e0154727.
• [92] Schneider EL, Reid R, Parkes DG, Lutz TA, Ashley GW, Santi DV. Агоніст рецептора GLP-1 для одноразового щомісячного застосування для лікування котів із цукровим діабетом. Domest Anim Endocrinol 2020;70:106373.
• [93] Klotsman M, Adin CA, Anderson WH, Gilor C. Дослідження безпеки, переносимості та підтвердження концепції OKV-119, нової системи тривалої доставки ексенатиду, у здорових котів. Front Vet Sci 2021;8:661546.
• [94] Riederer A, Zini E, Salesov E, Fracassi F, Padrutt I, Macha K, et al. Вплив аналога глюкагоноподібного пептиду-1 ексенатиду пролонгованої дії в котів із уперше діагностованим цукровим діабетом. J Vet Intern Med 2016;30(1):92–100. https://doi. org/
• [95] Scuderi MA, Ribeiro Petito M, Unniappan S, Waldner C, Mehain S, McMillian CJ, et al. Оцінка безпеки та ефективності комбінації міметика GLP-1 з інсуліном гларгіном для лікування цукрового діабету в котів. Domest Anim Endocrinol 2018;65:80–9.
• [96] Krämer AL, Riederer A, Fracassi F, Boretti FS, Sieber-Ruckstuhl NS, Lutz TA, et al. Глікемічна варіабельність у котів із уперше діагностованим цукровим діабетом, яких лікували аналогом глюкагоноподібного пептиду-1 ексенатидом пролонгованої дії. J Vet Intern Med 2020;34(6): 2287–95.
• [97] Watanabe Y, Saisho Y, Inaishi J, Kou K, Yamauchi A, Kanazawa Y, et al. Ефективність і безпека ексенатиду для одноразового щотижневого застосування після переходу з ексенатиду для дворазового щоденного застосування в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. J Diabetes Investig 2020;11(2):382–8. https://doi. org/
• [98] Suh S, Kim JH. Глікемічна варіабельність: як ми її вимірюємо і чому вона важлива? Diabetes Metab J 2015;39(4):273–82. https://doi.org/10.4093/ dmi.2015.39.4.273.
• [99] Frontoni S, Di Bartolo P, Avogaro A, Bosi E, Paolisso G, Ceriello A. Варіабельність глюкози: нова мішень для лікування цукрового діабету. Diabetes Res Clin Pract 2013;102(2):86–95. diabres 2013.09.007
• [100] Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC, Heilmann CR, Lewis MS, Kwan A, et al. Застосування ексенатиду для дворазового щоденного введення в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримують базальний інсулін. Ann Intern Med 2011;154(2):103.
• [101] Perez A, Carrasco-Sánchez FJ, González C, Seguí-Ripoll JM, Trescolí C, Ena J, et al. Ефективність і безпека інсуліну гларгіну 300 U/mL (Gla-300) під час госпіталізації та інтенсифікації терапії при виписці в пацієнтів із недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу: результати фази IV дослідження COBALTA. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8(1).
• [102] Ionut V, Hucking K, Liberty IF, Bergman RN. Синергічний ефект портальної глюкози та глюкагоноподібного пептиду-1 щодо зниження системної глюкози та стимуляції контррегуляторних гормонів. Diabetologia 2005;48(5):967–75. https://doi.org/10.1007/ s00125-005-1709-3.
• [103] Degn KB, Brock B, Juhl CB, Djurhuus CB, Grubert J, Kim D, et al. Вплив внутрішньовенної інфузії ексенатиду (синтетичного ексендину-4) на глюкозозалежну секрецію інсуліну та контррегуляцію під час гіпоглікемії. Diabetes 2004;53 (9):2397–403.

• [104] Knop FK, Aaboe K, Vilsbøll T, Vølund A, Holst JJ, Krarup T, et al. Impaired incretin effect and fasting hyperglucagonaemia characterizing type 2 diabetic subjects are early signs of dysmetabolism in obesity. Diabetes Obes Metab 2012; 14(6):500–10.
• [105] Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368 (9548):1696-705.
• 106] Feldman EC. Ендокринологія та репродукція у собак і котів (Canine and feline endocrinology and reproduction). 4th ed. St. Louis: Elsevier: 2015.
• [107] Roomp K, Rand J. Intensive blood glucose control is safe and effective in diabetic cats using home monitoring and treatment with glargine. J Feline Med Surg 2009; 11(8):668–82.
• [108] Brownlee M, Hirsch IB. Glycemic variability: a hemoglobin A1c-independent risk factor for diabetic complications. JAMA 2006;295(14):1707–8. https://doi.org/
• [109] Umpierrez GE, P Kovatchev B. Glycemic variability: how to measure and its clinical implication for type 2 diabetes. Am J Med Sci 2018;356(6):518–27.
• [110] Zinman B, Marso SP, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, et al. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia 2018;61 (1):48–57.
• [111] Roomp K, Rand J. Evaluation of detemir in diabetic cats managed with a protocol for intensive blood glucose control. J Feline Med Surg 2012;14(8):566–72.
• [112] Blevins T, Pullman J, Malloy J, Yan P, Taylor K, Schulteis C, et al. DURATION-5: exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(5):1301–10.
• [113] Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372(9645):1240–50.
• [114] Buse JB, Drucker DJ, Taylor KL, Kim T, Walsh B, Hu H, et al. DURATION-1: exenatide once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks. Diabetes Care 2010;33(6):1255–61.
• [115] Cline MG, Burns KM, Coe JB, Downing R, Durzi T, Murphy M, et al. 2021 AAHA nutrition and weight management guidelines for dogs and cats. J Am Anim Hosp Assoc 2021;57(4):153–78.
• [116] Rubin RR, Peyrot M, Kruger DF, Travis LB. Barriers to insulin injection therapy: patient and health care provider perspectives. Diabetes Educ 2009;35(6): 1014–22.
• [117] Carls GS, Tuttle E, Tan R, Huynh J, Yee J, Edelman SV, et al. Understanding the gap between efficacy in randomized controlled trials and effectiveness in realworld use of GLP-1 RA and DPP-4 therapies in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2017;40(11):1469–78.
• [118] Santi DV, S.chneider EL, Reid R, Robinson L, Ashley GW. Predictable and tunable half-life extension of therapeutic agents by controlled chemical release from macromolecular conjugates. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(16):6211–6.
• [119] Schneider EL, Henise J, Reid R, Ashley GW, Santi DV. Hydrogel drug delivery system using self-cleaving covalent linkers for once-a-week administration of exenatide. Bioconjug Chem 2016;27(5):1210–5. bioconjichem 5500690
• [120] Schneider EL, Hearn BR, Pfaff SJ, Reid R, Parkes DG, Vrang N, et al. A hydrogel-microsphere drug delivery system that supports once-monthly administration of a GLP-1 receptor agonist. ACS Chem Biol 2017;12(8):2107–16.
• [121] Fischer K, Fischer W, Mendelsohn A. Nanoscale constrained delivery: a novel technology for subdermal implants. CRS Newsletters 2014;(31).
• [122] Gilor C, Graves TK. Synthetic insulin analogs and their use in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010;40(2):297–307. https://doi.org/10.1016/ j.cvsm.2009.11.001.