Зміст доступний на ScienceDirect; домашня сторінка журналу: www.journals.elsevier.com/domestic-animal-endocrinology
Інкретинова терапія при цукровому діабеті в котів – огляд сучасного стану досліджень
Ніна Галлерa, Томас А. Лутцb,*
- a Факультет ветеринарної медицини Vetsuisse, Цюрихський університет, Winterthurerstrasse 204, CH 8057 Цюрих, Швейцарія
- b Інститут ветеринарної фізіології, Факультет ветеринарної медицини Vetsuisse, Цюрихський університет, Winterthurerstrasse 260, CH 8057 Цюрих, Швейцарія
ІНФОРМАЦІЯ ПРО СТАТТЮ
Ключові слова: цукровий діабет у котів, інкретин, GLP-1, GIP
АНОТАЦІЯ
Інкретинові гормони потенціюють індуковану глюкозою секрецію інсуліну після ентерального надходження поживних речовин. Найкраще охарактеризованими інкретиновими гормонами є глюкагоноподібний пептид-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) та глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), які продукуються в кишечнику та секретуються з нього у відповідь на надходження поживних речовин. Властивість інкретинів посилювати ендогенну секрецію інсуліну лише за підвищеного рівня глюкози в крові робить їх цікавими терапевтичними засобами для цукрового діабету 2 типу з кращим профілем безпеки, ніж екзогенний інсулін. Хоча інкретинові терапевтичні засоби (особливо агоністи GLP-1, а останнім часом також подвійні агоністи GLP-1 / GIP та інші препарати, що впливають на метаболізм інкретинів (наприклад, інгібітори дипептидилпептидази-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4))) уже широко використовуються як варіанти лікування цукрового діабету 2 типу в людей, ці препарати ще не схвалені для терапії цукрового діабету в котів. Цей огляд надає загальне введення в інкретини та цукровий діабет у котів і узагальнює поточний стан досліджень щодо інкретинів як терапевтичних засобів для цукрового діабету в котів, щоб оцінити їхній можливий майбутній потенціал у ветеринарній медицині котів. Дослідження на сьогодні щодо застосування агоністів рецепторів GLP-1 (GLP-1RA) у здорових котів значною мірою підтверджують їхній інсулінотропний ефект, відомий з інших видів. У котів із діабетом GLP-1RA, схоже, значно знижують глікемічну варіабельність (glycaemic variability, GV — показник якості глікемічного контролю), що важливо для менеджменту захворювання та запобігання довгостроковим ускладненням. Однак для широкого застосування при цукровому діабеті в котів потрібні подальші дослідження, які охоплюють більшу кількість котів із діабетом і враховують та перевіряють можливу потребу в коригуванні дози для котів із надмірною вагою та котів із діабетом. Також необхідною буде оцінка результатів монотерапії GLP-1RA.
1. Вступ до інкретинів
Термін «інкретин» закріплено за гуморальними або нейральними факторами, що продукуються в кишечнику й потенціюють індуковану глюкозою секрецію інсуліну після ентерального надходження поживних речовин. Два визнані інкретинові пептиди представлені глюкагоноподібним пептидом-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) та глюкозозалежним інсулінотропним поліпептидом (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) (огляд: [1]). Визначення інкретинового ефекту описує потенційовану секрецію інсуліну у відповідь на пероральне надходження глюкози порівняно з внутрішньовенним введенням глюкози, що призводить до подібних змін рівнів глюкози в циркулюючій крові. Інсулінотропний ефект інкретинів виникає лише за підвищених концентрацій глюкози в плазмі, але не під час гіпоглікемії, що робить їх цікавими фармакологічними мішенями для лікування гіперглікемії з одночасним уникненням епізодів гіпоглікемії (огляд: [2]).
GLP-1 є тканиноспецифічним посттрансляційним продуктом гена препроґлюкагону (Gcg), який експресується в $\alpha$-клітинах ендокринної частини підшлункової залози, у L-клітинах кишечника та в нейронах каудального відділу стовбура мозку й гіпоталамуса [3,4]. Процесинг GLP-1 призводить до утворення різних форм GLP-1: GLP-1 (1-37) та двох коротших форм, GLP-1 (7-36амід) і GLP-1 (7-37) [5]. Відносні співвідношення цих форм варіюють між видами [6]. Найвищу біологічну ефективність мають дві вкорочені форми, які однаковою мірою стимулюють секрецію інсуліну [7], тоді як GLP-1(1-37) має значно нижчі інсулінотропні властивості [8]. Секреція GLP-1 після приймання їжі відбувається двофазно: рання фаза через 10–15 хв і тривала друга фаза через 30–60 хв [9]. Нативний GLP-1 зазнає швидкої деградації протягом 1–1,5 хв [10,11]. Протеолітичне розщеплення здійснюється ферментом дипептидилпептидазою-4 (DPP-4) за передостанньої
Адреса електронної пошти: tomlutz@vetphys.uzh.ch (T.A. Lutz).
1.1. GLP-1
* Автор для листування.
залишок аланіну GLP-1, утворюючи біологічно неактивні форми GLP-1(9-36амід) і GLP-1(9-37) [12,13]. GLP-1 та його метаболіти виводяться через нирки [14].
Рецептор GLP-1 (GLP-1R) належить до родини рецепторів, спряжених з гуаніннуклеотид-зв'язувальним білком (G-білком), класу B. GLP-1R експресується в різних органах. У людей експресію мРНК рецептора виявлено в ендокринній частині підшлункової залози, головному мозку, нирках, шлунку, серці та легенях. У ранніх дослідженнях не було виявлено експресії в таких важливих для обміну глюкози органах, як печінка, скелетні м'язи та жирова тканина [15]. Однак новіші дослідження не лише продемонстрували наявність GLP-1R у жировій тканині людини, але й показали, що кількість гена GLP-1R та експресія його білка у вісцеральній жировій тканині можуть позитивно корелювати зі ступенем ожиріння та інсулінорезистентності [16]. Було проведено кілька досліджень експресії GLP-1R в острівцях підшлункової залози, проте результати частково суперечливі; частина суперечливих результатів може бути зумовлена загальновідомою недостатньою специфічністю комерційних антитіл до GLP-1R для імуногістохімії (огляд: [17]). Хоча одностайно продемонстровано, що GLP-1R експресується на 80-95 % β-клітин, це є більш суперечливим щодо $\alpha$- та $\delta$-клітин [17]. GLP-1R також виявлено у вагальних аферентах та нейронах вузлуватого ганглія (VAN-GLP1Rs) [18], які передають нейрональний компонент інкретинової дії GLP-1.
1.1.1. Впливи GLP-1
1.1.1.1. Вплив на бета-клітини підшлункової залози. Інсулінотропний ефект GLP-1 полягає у стимулюванні секреції інсуліну та мобілізації додаткових гранул інсуліну через cAMP-залежні механізми. Спільні шляхи метаболізму глюкози та сигналізації рецепторів GLP-1 дозволяють інсулінотропному ефекту проявлятися лише за підвищеного рівня глюкози в крові. GLP-1 також чинить стимулювальний вплив на проліферацію $\beta$-клітин та пригнічує апоптоз клітин. Ефекти GLP-1 на проліферацію $\beta$-клітин, вочевидь, залежать від різних факторів. Тоді як короткострокове введення Exendin-4 (Ex-4; природний агоніст GLP-1 зі слини отрутозуба, див. розділ 4.1) справді стимулює проліферацію $\beta$-клітин, тривале введення призводить до сенсибілізації периферичних органів до інсуліну, а не до підвищення проліферації $\beta$-клітин. Крім того, доза лікування та склад харчування також, вочевидь, впливають на ці ефекти. Гостре лікування (три послідовні дні) високими дозами Ex-4 (24 нмоль/кг/добу) значущо стимулювало проліферацію $\beta$-клітин, тоді як за низьких доз (300 пмоль/кг/добу) ефекту не спостерігалося. Лікування високою дозою пригнічувало приріст маси тіла у мишей, яких годували стандартною дієтою та дієтою з високим вмістом жирів відповідно, причому ефект був більш вираженим у мишей, яких годували дієтою з високим вмістом жирів [19]. Крім того, індукована GLP-1 проліферація $\beta$-клітин, вочевидь, залежить від віку, причому Ex-4 стимулює ріст клітин у молодих особин більше, ніж у дорослих [20].
1.1.1.2. Вплив на секрецію глюкагону. GLP-1 пригнічує секрецію глюкагону з $\alpha$-клітин ендокринної частини підшлункової залози [21]. Інгібувальний ефект GLP-1 на секрецію глюкагону має терапевтичне значення, оскільки пригнічення глюкагону порушується при цукровому діабеті 1 та 2 типів, що сприяє постпрандіальній гіперглікемії [22,23]. Гіперглюкагонемія також є важливою характеристикою цукрового діабету у котів [24], що робить GLP-1 цікавим терапевтичним засобом у цьому відношенні. Інгібувальний ефект GLP-1 на секрецію глюкагону втрачається при гіпоглікемії [25], що свідчить про збереження контррегуляторних механізмів проти гіпоглікемії під час лікування GLP-1, що є важливим аспектом безпеки.
1.1.1.3. Вплив на моторику шлунка. GLP-1 сповільнює випорожнення шлунка у здорових людей та людей із цукровим діабетом 2 типу [26,27], і цей ефект також був продемонстрований в інших видів, як-от миші [28], щури [29], собаки [30] та свині [31]. Окрім стимулювання секреції інсуліну та пригнічення секреції глюкагону, цей ефект найімовірніше також сприяє гіпоглікемічній дії GLP-1 та послаблює постпрандіальні глікемічні коливання. Через уповільнене переміщення їжі зі шлунка до тонкої кишки глюкоза, що утворюється внаслідок перетравлення їжі, таким чином всмоктується повільніше [27,32]. Сповільнювальний ефект на випорожнення шлунка підлягає швидкій тахіфілаксії: особливо при введенні ліраглутиду, довгодіючого агоніста GLP-1R, людям із надмірною вагою та здоровим щурам. Тут інгібувальний ефект на випорожнення шлунка значно зменшується після 14-16 тижнів лікування, хоча ефект все ще залишається значущим порівняно з плацебо.
1.1.1.4. Вплив на споживання їжі та масу тіла. Показано, що GLP-1 зменшує споживання їжі в кількох видах, зокрема в мишей [33], щурів [34], курей [35], свиней [36] та приматів [37,38]. Оскільки ефект зберігається навіть при ожирінні [39] та цукровому діабеті 2 типу [40], GLP-1 та його агоністи, стійкі до DPP-4, стали фармацевтично цікавими засобами для лікування цих захворювань. Вважається, що зменшення споживання їжі та маси тіла, опосередковане GLP-1 і GLP-1RA, контролюється як периферичними (паракринними механізмами), так і центральними сигнальними шляхами (огляд: [41]).
1.1.1.5. Подальші ефекти. GLP-1 чинить додаткові впливи на інші системи органів. Наприклад, було показано, що GLP-1 має сприятливий вплив на функцію міокарда (myocardial performance) при застосуванні після ушкодження серця або чинить нейропротекторний ефект у моделях хвороби Паркінсона (огляд: [2, 42]). Однак ці ефекти не будуть детально розглянуті в цьому огляді.