Вплив припинення постійної внутрішньовенної інфузії лідокаїну з постійною швидкістю на відновлення після загальної анестезії ізофлураном у коней: рандомізоване клінічне дослідження

Megan F Sha^a , Rachel A Reed^b , Jane E Quandta , Michele Barletta^b , Daniel M Sakai^a , Stephanie ^C Dantino^a & Heather Knych^c,^d

Для листування: Megan Sha, кафедра медицини та хірургії дрібних тварин, Коледж ветеринарної медицини, Університет Джорджії, 2200 College Stations Road, Афіни, GA 30605, США. Електронна пошта: ms42541@uga.edu

Анотація

Мета Оцінити вплив припинення внутрішньовенних (ВВ) інфузій лідокаїну за 30 хвилин до завершення інгаляційної анестезії на відновлення після загальної анестезії у коней.

Дизайн дослідження Рандомізоване контрольоване клінічне дослідження.

Тварини Група з 40 клінічно здорових дорослих коней, яким проводили загальну анестезію для магнітно-резонансної томографії.

Методи Усім коням проводили стандартний анестезіологічний протокол. Лідокаїн вводили внутрішньовенно як навантажувальну дозу (2 мг кг—¹), після чого — постійну внутрішньовенну інфузію зі швидкістю 3 мг кг—¹ год—¹. Коней випадково розподілили на дві групи: припинення інфузії за 30 хвилин до кінця анестезії (група DC, n = 20) або продовження до кінця анестезії (група C, n = 20). Тривісний акселерометр закріплювали навколо холки для отримання оцінок відновлення (RS) на основі акселерометрії. Нижчі оцінки корелюють із вищою якістю відновлення, а вищі оцінки корелюють із нижчою якістю відновлення. Зареєстровані змінні включали час до першого руху, час до грудного лежання, час до стояння та кількість спроб встати. RS (середнє ± стандартне відхилення) аналізували за допомогою t-критерію Стьюдента. Рівень значущості встановлено на p < 0.05.

Результати Середні показники RS становили 22 ± 7 та 25 ± 8 для груп C і DC відповідно (p = 0.175). Медіанний час до першого руху, груднинного лежання (sternal recumbency) та стояння становив 43 (21—69), 56 (29—90) і 61 (29—111) хвилин для групи C та 33 (21—69), 45 (26—97) і 50 (36—97) хвилин для групи DC відповідно. Медіанна кількість спроб встати становила 1 (1—5) для обох груп.

Висновки та клінічне значення Припинення інфузій лідокаїну за 30 хвилин до завершення інгаляційної анестезії не покращило якість відновлення порівняно з інфузіями, продовженими до кінця. Ці результати не підтверджують користі від раннього припинення лідокаїну в цьому контексті.

Ключові слова анестезія, коні, ізофлуран, лідокаїн, концентрація в плазмі, якість відновлення.

Вступ

Лідокаїн — це місцевий анестетик, який можна вводити у вигляді внутрішньовенної (IV) інфузії як частину протоколів часткової внутрішньовенної анестезії (Rezende et al. 2011). У коней його застосування зменшує потребу в інгаляційних анестетиках та забезпечує аналгетичний, протизапальний, антиаритмічний, антиендотоксемічний і прокінетичний ефекти (Nannarone et al. 2015). Дослідження, що вивчають вплив лідокаїну на потребу в інгаляційному анестетику, повідомляють, що інфузія 3 мг кг—¹ год—¹ знижує мінімальну альвеолярну концентрацію на 20—25%, а швидкість інфузії 6 мг кг—¹ год—¹ знижує мінімальну альвеолярну концентрацію на 30—35% (Doherty & Frazier 1998; Dzikiti et al. 2003; Ringer et al. 2007; Rezende et al. 2011).

В одному дослідженні коней утримували під анестезією з використанням інгаляційної анестезії та інфузій лідокаїну, при цьому інгаляційний агент припиняли за 30 хвилин до кінця

^aКафедра медицини та хірургії дрібних тварин, Коледж ветеринарної медицини Університету Джорджії, Афіни, Джорджія, США

^bКафедра медицини великих тварин, Коледж ветеринарної медицини Університету Джорджії, Афіни, Джорджія, США

^cЛабораторія аналітичної хімії для коней імені К.Л. Мадді (секція фармакології), Школа ветеринарної медицини, Університет Каліфорнії-Девіс, Девіс, Каліфорнія, США

^dКафедра молекулярних біонаук, Школа ветеринарної медицини, Університет Каліфорнії-Девіс, Девіс, Каліфорнія, США анестезія, і анестезію продовжували болюсами кетаміну та ксилазину (Valverde et al. 2005). Ця попередня робота мала на меті оцінити, чи припинення інфузій лідокаїну за 30 хвилин до кінця анестезії, порівняно з продовженням його до кінця, призведе до кращого відновлення, але чітких ефектів виявлено не було. Навпаки, є повідомлення про відсутність значущих відмінностей у якості відновлення, часі та показниках при порівнянні коней, яким вводили лідокаїн, з тими, кому його не вводили, та про відсутність спостережуваних ефектів на якість відновлення при збільшенні швидкості інфузії (Nobrega Neto et al. 2013; Cruz Benedetti et al. 2017). Через ці суперечливі повідомлення, за досвідом авторів, багато анестезіологів припиняють інфузії лідокаїну за 20—30 хвилин до кінця анестезії, дозволяючи концентраціям у плазмі знизитися перед відновленням. Однак на сьогодні жодне контрольоване клінічне дослідження не оцінювало спеціально ефект припинення інфузії лідокаїну в клінічно релевантному сценарії інгаляційної анестезії без переходу на ін'єкційні препарати та з використанням седативних засобів (агоністів альфа-2 адренергічних рецепторів та ацепромазину) з метою покращення якості відновлення.

Метою цього дослідження було: 1) визначити, чи впливає припинення внутрішньовенних інфузій лідокаїну за 30 хвилин до завершення інгаляційної анестезії у коней, яким проводять магнітно-резонансну томографію (МРТ), на якість відновлення порівняно з продовженням інфузії до кінця анестезії; та 2) охарактеризувати концентрації лідокаїну та його метаболітів у плазмі крові в кожній групі на початку та в кінці періоду відновлення. Було висунуто гіпотезу, що не існуватиме різниці в якості відновлення між кіньми, яким вводили інфузії лідокаїну до кінця анестезії, та кіньми, у яких інфузію лідокаїну припиняли за 30 хвилин до завершення анестезії.

Матеріали та методи

Дозвіл на проведення дослідження було отримано від Комітету клінічних досліджень Університету Джорджії (№ CR-585). Це рандомізоване контрольоване клінічне дослідження відповідало настановам Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) (Рис. 1), і було заповнено контрольний список CONSORT. Групу з 40 коней було залучено та набрано до дослідження авторами й хірургами з великих тварин Університету Джорджії в період з березня по жовтень 2024 року. Критеріями включення були: безособливі результати фізикального обстеження, нормальні показники загального аналізу крові та біохімічного аналізу сироватки перед анестезією, вік від 3 до 25 років, маса тіла від 400 до 700 кг, а також коні, заплановані на планове МРТ дистальної ділянки кінцівки, за наявності письмової інформованої згоди власника. Коней виключали, якщо вони виявляли виражену кульгавість, яка, ймовірно, могла б порушити відновлення (American Association of Equine Practitioners Lameness Scale 4—5/5) (Baxter & Stashak 2020).

Обсяг вибірки визначено за допомогою апріорного розрахунку обсягу вибірки (G*Power; Heinrich Heine University Düsseldorf,

Рисунок 1 Блок-схема CONSolidated Standards of Reporting Trials 2010 (CONSORT), що відображає перебіг участі коней у цьому дослідженні для порівняння впливу продовження або припинення інфузій лідокаїну перед завершенням загальної анестезії на якість відновлення.

Німеччина). Для виявлення різниці в показниках відновлення (recovery scores, RS) у 6 балів зі стандартним відхиленням 5, альфа 5% та потужністю 95% потрібно було 17 коней у кожній групі лікування. Щоб врахувати потенційну втрату даних, до кожної групи лікування було додатково включено трьох коней.

Коней рандомізовано розподілили на одну з двох груп за допомогою простої збалансованої рандомізації (www.randomizer.org): 1) група DC — інфузію лідокаїну припиняли за 30 хвилин до закінчення інгаляційної анестезії; та 2) група C — інфузію лідокаїну продовжували до закінчення анестезії.

Анестезію проводив анестезіолог, який не знав розподілу груп. Протокол анестезії базувався на рутинному плані анестезії для коней, яким проводять загальну анестезію в Університеті Джорджії. Перед анестезією вистригали шерсть над яремною веною (jugular vein) і асептично встановлювали катетер 14 G, 13 см (MILA International Inc., KY, USA), який фіксували швами. У всіх коней використовували стандартний протокол анестезії. Він складався з премедикації внутрішньовенним ксилазином (1,1 мг кг^-1, AnaSed; Akorn Animal Health, IL, USA) і буторфанолом (0,02 мг кг^-1, Torbugesic; Zoetis Inc., NJ, USA), а також індукції анестезії внутрішньовенним кетаміном (2,2 мг кг^-1, VetaKet; Akorn Animal Health) і мідазоламом (0,05 мг кг^-1, Midazolam injection; Hospira Inc., IL, USA). Коней інтубували оротрахеально і піднімали у бічне положення (lateral recumbency) на м'якій, сумісній з МРТ (MRI-compatible) столі. Коней розміщували у правому або лівому бічному положенні (lateral recumbency) залежно від того, яке з них найкраще оптимізувало якість зображення ділянки, що цікавить. Асептично встановлювали сечовий катетер. Усім коням вводили навантажувальну дозу лідокаїну (VetOne, ID, USA) (2 мг кг^-1 внутрішньовенно) протягом приблизно 15 хвилин, після чого — безперервну інфузію зі швидкістю 3 мг кг^-1 год^-1 внутрішньовенно через шприцевий насос (Triumph SP12 Syringe pump; Triumph Medical Services MO, USA). Шприцевий насос знаходився поза межами кабінету МРТ і керувався дослідником, який знав розподіл методів лікування; інфузію припиняли відповідно до призначеної коню групи лікування (RR, MB, SD, JQ або DS). Анестезію підтримував анестезіолог (сліпе оцінювання щодо лікування) ізофлураном (Akorn Animal Health) в кисні, титрованим за ефектом на основі оцінки глибини анестезії: мінімальний або відсутній пальпебральний рефлекс (palpebral reflex), мінімальна сльозотеча та відсутність будь-якого явного ністагму або грубих рухів.

Для вимірювання частоти пульсу, насичення артеріального гемоглобіну киснем (SpO₂) методом пульсової оксиметрії, бокового відбору проб газів дихальних шляхів для визначення напруги вуглекислого газу в кінці видиху (Pe'CO₂) та концентрації ізофлурану в кінці видиху (Fe'Iso), інвазивного артеріального кров'яного тиску та назальної температури використовували сумісний з МРТ багатопараметричний монітор (Expression MR 400; Philips, FL, США). Переривчасту вентиляцію з позитивним тиском (IPPV) забезпечували шляхом механічної вентиляції (модель 2800CP; Mallard Medical Inc, CA, США) для досягнення дихального об'єму (V_T) 10–15 мл кг^-1, частоти дихання ( $f_R$ ) приблизно 8-10 дихань за хвилину^-1, пікового інспіраторного тиску (PIP) 20–30 смH₂O, співвідношення вдиху до видиху 1:3, часу вдиху 1,5 секунди, Pe'CO₂ 35-45 мм рт. ст. (4,6-6,0 кПа) та швидкості потоку свіжого газу 5-6 л за хвилину^-1. Коней утримували під ізофлурановою анестезією з цими налаштуваннями вентилятора до кінця анестезії. Катетер 22G, 2,5 см (Terumo Medical Corporation, NJ, США) вставляли в поперечну лицеву артерію та під'єднували до датчика тиску (Edwards Life Sciences, Домініканська Республіка) для вимірювання систолічного (SAP), середнього (MAP) та діастолічного (DAP) артеріального кров'яного тиску. Датчик обнуляли до атмосферного тиску на рівні серця. Добутамін $(0.25-2.0 \text{ µg kg}^{-1} \text{ minute}^{-1})$ . DOBUTamine: Hospira Inc.) вводили внутрішньовенно за потреби для підтримання MAP вище 70 мм рт. ст. Розчин Рінгера з лактатом (LRS, розчин Хартманна; Dechra, Велика Британія) вводили внутрішньовенно зі швидкістю 5 мл кг^-1 годину^-1. Після індукції частоту серцевих скорочень, Pe'CO₂, Fe'Iso, SAP, MAP, DAP та $f_R$ реєстрували кожні 5 хвилин; глибину анестезії, загальний об'єм введеного LRS та назофарингеальну температуру реєстрували кожні 15 хвилин. Якщо коні виявляли ознаки недостатньої глибини анестезії, додатково вводили болюси кетаміну (66-200 мг) та ксилазину (33-100 мг). Анестезія вважалася «стабільною», якщо не виникало жодних небажаних явищ, окрім очікуваних анестезіологічних ускладнень (тобто гіпотензії).

Ацепромазин (0,01 мг кг^-1 внутрішньовенно) вводили за 30 хвилин до завершення анестезії, що визначалося припиненням подачі ізофлурану, у цей момент реєстрували Fe'Iso. Коней не відлучали від механічної вентиляції перед пробудженням. Коней піднімали до боксу для пробудження (розміром $3,7 \times$ 3,7 метра) і розміщували в тому самому боковому положенні (lateral recumbency) на м'якій підстилці (120 $\times$ 150 $\times$ 25 см). Якщо уражена кінцівка була нижньою кінцівкою, положення не змінювали, оскільки кульгавість вважалася достатньо легкою, щоб не впливати на якість пробудження. Накладали правильно підігнаний м'який недоуздок і прикріплювали мотузки до голови та хвоста для допомоги при вставанні. Використовували клапан попиту (ID Medical, AZ, USA) для забезпечення IPPV до відновлення спонтанної вентиляції, у цей момент вводили ксилазин (0,2 мг кг^-1 внутрішньовенно). Коней екстубували, щойно спонтанна вентиляція ставала стійкою. Назальну інсуфляцію 100% киснем (10 л хвилина^-1) проводили до першого руху, у цей час видаляли інсуфляційну трубку та сечовий катетер.

Час до першого руху, груднинного лежання (sternal recumbency) та вставання реєстрували, а також кількість спроб вставання. Тривісний акселерометр (GP-1; SENSR Monitoring Technologies, TX, USA) закріплювали навколо холки (withers) за допомогою підпруги (surcingle), і він залишався на місці протягом усього періоду відновлення. Максимальну швидкість за секунду [Vmax = $\sqrt{x^2 + y^2 + z^2}$ ; x, y та z — осьові прискорення для кожної осі (м секунда^-2)] реєстрували протягом усього періоду відновлення. Vmax, пов'язану з кожною спробою вставання, використовували для розрахунку об'єктивної оцінки відновлення (RS), як описано раніше Clark-Price et al. (2017). Сирі бали, без обмежень шкали, суб'єктивно категоризували як відмінні (11—30), добрі (31—50), задовільні (51—70), погані (71—90) або неприйнятні (≥91), причому нижчі бали, а отже, більш координовані рухи, асоціювалися з кращим відновленням (Clark-Price et al. 2017). Кінець періоду відновлення визначали як повний і задовільний, коли кінь вставав без сторонньої допомоги. Після відновлення від анестезії всі коні поверталися до своїх денників.

На початку відновлення (коли коні вперше потрапляли до боксу для відновлення) та одразу після вставання відбирали 6 мл цільної крові шляхом прямої пункції яремної вени з боку, протилежного до внутрішньовенного катетера, використаного для введення лідокаїну. Зразки поміщали в пробірки з літій-гепарином (BD Vacutainer; BD Medical, NJ, USA), центрифугували при 1300 g протягом 10 хвилин, плазму збирали та зберігали при —80 ◦C до аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії—тандемної мас-спектрометрії (LC-MS/MS).

Плазму зразків екстрагували, а концентрації лідокаїну та його метаболітів визначали за допомогою попередньо валідованого методу LC-MS/MS (Knych et al. 2023). Відгуки для лідокаїну та його метаболітів [3-гідроксилідокаїн (OH-лідокаїн), гліцинексилідид гідрохлорид (GX) та моноетилгліцинексилідид (MEGX)] були лінійними та давали коефіцієнти кореляції 0,99 або краще. Точність і правильність аналізу визначали шляхом дослідження зразків контролю якості у повторностях (n = 6) для всіх аналітів. Правильність виражали як відсоток від номінальної концентрації, а точність — як відсоток відносного стандартного відхилення. Дані щодо правильності та точності (Таблиця S1) відповідали рекомендованим критеріям, викладеним у Настанові Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США щодо валідації біоаналітичних методів (U.S Department of Health and Human Services et al. 2018). Методику було оптимізовано для забезпечення межі кількісного визначення (LOQ) 0,2 нг мл—¹ для OH-лідокаїну та MEGX, а також межі виявлення (LOD) приблизно 0,1 нг мл—¹ . LOQ становила 0,5 нг мл—¹ для лідокаїну та GX, з LOD приблизно 0,25 нг мл—¹ .

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз усіх рандомізованих суб'єктів проводили за допомогою комерційного програмного забезпечення (JMP Pro 16; SAS Statistical Discovery, NC, USA). Нормальність розподілу оцінювали за допомогою тесту Шапіро—Вілка. Для порівняння RS на основі акселерометра між двома групами використовували t-тест Стьюдента, результати наведено як середнє ± стандартне відхилення (SD). Значення p < 0,05 вважали значущими. Описову статистику наведено для F^E ′ Iso, часу до першого руху, часу до стернального лежання, часу до стояння, кількості спроб вставання та загальної тривалості анестезії.

Таблиця 1 Демографічні дані та дані про породи 40 коней, яким проводили анестезію для магнітно-резонансної томографії з припиненням інфузії лідокаїну за 30 хвилин до кінця анестезії (група DC; n = 20) та без припинення (група C; n = 20). Дані представлені як середнє ± стандартне відхилення або n.

Результати

Групу з 40 коней було включено в дослідження з початку березня до жовтня 2024 року (Таблиця 1). Усі анестезії минули без ускладнень. Усі включені коні мали певний ступінь легкої кульгавості (Шкала кульгавості Американської асоціації практикуючих лікарів з коней 1—3/5), який, на думку авторів, не був достатньо вираженим, щоб вплинути на відновлення. F^E ′ Iso (%) становила 1,3 (0,9—1,8) та 1,3 (1—1,6) для груп DC та C відповідно. Загальна тривалість анестезії становила 92 (56—141) та 81 (63—144) хвилин для груп DC та C відповідно. Усі коні відновилися до стояння без ускладнень або клінічних ознак нейропатій чи міопатій. Показники відновлення представлено в Таблиці 2. Не було різниці в RS між групами (p = 0,1752). Плазмові концентрації лідокаїну та його метаболітів були нижчими в групі DC, ніж у групі C (Таблиця 3).

Таблиця 2 Показники відновлення для 40 коней, анестезованих для магнітно-резонансної томографії, з (група DC; n = 20) та без (група C; n = 20) припинення інфузії лідокаїну за 30 хвилин до кінця анестезії. Дані представлені як медіана (розмах), середнє ± стандартне відхилення або n.

Таблиця 3 Концентрації лідокаїну, 3-гідроксилідокаїну (OH-лідокаїн), гліцинексилідиду (GX) та моноетилгліцинексилідиду (MEGX) у плазмі крові на початку відновлення («Start») та одразу після вставання («End») у 40 коней, анестезованих для магнітно-резонансної томографії, з припиненням (група DC; n = 20) та без припинення (група C; n = 20) інфузії лідокаїну за 30 хвилин до кінця анестезії. Дані представлені як середнє ± стандартне відхилення.

Обговорення

Це перше дослідження, у якому оцінювали вплив припинення інфузії лідокаїну внутрішньовенно за 30 хвилин до завершення інгаляційної анестезії із застосуванням препаратів, спрямованих на покращення відновлення, у коней. У цій популяції припинення введення лідокаїну не мало впливу на якість відновлення, виміряну за допомогою системи оцінювання відновлення на основі акселерометрії, при цьому середній показник RS в обох групах було віднесено до категорії «відмінно».

Це перше дослідження, у якому використано акселерометр для присвоєння об'єктивної оцінки відновлення (RS) у контексті застосування лідокаїну в коней. Суб'єктивні методи оцінювання тривалий час слугували наріжним каменем оцінки якості відновлення в коней. Відмінності в досвіді та знаннях спостерігачів можуть спричиняти неузгодженість у визначенні факторів ризику, що схиляють коней до летальних випадків, пов'язаних з анестезією (Clark-Price та ін. 2017). Показники летальності від анестезії в коней коливаються в межах 1—19,5%, причому серйозні ушкодження, пов'язані з відновленням, такі як переломи довгих кісток, становлять 12,5—38% цих летальних випадків (Young & Taylor 1993; Mee та ін. 1998; Johnston та ін. 2002, 2004; Bidwell та ін. 2007). Clark-Price та ін. (2017) повідомили, що тривісний акселерометр можна використовувати для вимірювання Vmax під час відновлення коней після загальної анестезії, причому нижчий Vmax і менша кількість спроб встати були пов'язані з кращим відновленням. І навпаки, вищий Vmax і численні спроби були пов'язані з гіршим відновленням. У цьому дослідженні групи C і DC обидві продемонстрували відмінну оцінку відновлення (RS).

Практика припинення інфузії лідокаїну за 30 хвилин до завершення інгаляційної анестезії ґрунтується на результатах попереднього дослідження (Valverde et al. 2005). У тому дослідженні інгаляційну анестезію припиняли за 30 хвилин до завершення процедури, а анестезію підтримували за допомогою внутрішньовенних болюсних введень кетаміну та ксилазину до відновлення. Лідокаїн або продовжували вводити до кінця анестезії, або припиняли на 30 хвилин раніше. Автори не виявили значущого впливу припинення введення лідокаїну на суб'єктивно оцінену якість відновлення, хоча зазначили, що відсутність значущої різниці відображала низьку статистичну потужність. Не було значущого впливу лідокаїну, типу інгаляційного агента або тривалості інгаляційної анестезії на час до набуття грудного лежання або стояння. Cruz Benedetti et al. (2017) дослідили вплив часткової внутрішньовенної анестезії лідокаїном та ізофлураном порівняно з самим лише ізофлураном у 12 здорових дорослих коней і не виявили впливу лікування на якість відновлення, оцінену за допомогою візуальної аналогової шкали та дихотомічних суб'єктивних оцінок. У тому дослідженні інфузії лідокаїну продовжували до кінця анестезії. Інше дослідження порівнювало продовження інфузій лідокаїну в дозах 3 та 6 мг кг—¹ год—¹ або контрольного фізіологічного розчину до кінця анестезії (Nobrega Neto et al. 2013). Усі коні добре відновилися, хоча час до стояння був довшим у групі 6 мг кг—¹ год—¹ (60 ^± 20 хвилин), ніж у групі 3 мг кг—¹ год—¹ (32 ± 17 хвилин). Хоча ці дослідження свідчать, що інфузії лідокаїну не чинять несприятливого впливу на відновлення, вони не відтворюють типових клінічних сценаріїв, у яких коней анестезують інгаляційним анестетиком, а додаткові препарати (наприклад, ацепромазин, агоністи альфа-2 адренергічних рецепторів) вводять на початку відновлення з метою покращення його якості.

У цьому дослідженні використовували стандартний протокол інгаляційної анестезії для коней і не виявили відмінностей у якості відновлення між кіньми, яким лідокаїн продовжували вводити до кінця анестезії, порівняно з тими, у яких його припинили на 30 хвилин раніше. Коні групи C демонстрували дещо довший час до першого руху, груднинного лежання (sternal recumbency) та вставання; однак дослідження не було розроблене для статистичної оцінки цих результатів. Триваліше перебування у бічному лежанні (lateral recumbency) під час відновлення могло сприяти більшій елімінації ізофлурану, потенційно зменшуючи порушення координації під час спроб встати (Cruz Benedetti et al. 2017).

Лідокаїн метаболізується в печінці шляхом окисного N-дезалкілування за участю ферменту цитохрому P450 CYP3A4 з утворенням активних метаболітів, зокрема MEGX та OH-лідокаїну; MEGX далі піддається N-деетилуванню до GX тим самим ферментом (Hanna et al. 1998; Wang et al. 2000; Lee & Schraag 2022). Ці метаболіти мають подібну до лідокаїну фармакологічну активність, хоча й зі зниженою потужністю: MEGX зберігає 80—90% антиаритмічних властивостей лідокаїну, тоді як GX виявляє менший антиаритмічний ефект (Doherty & Seddighi 2010; Lee & Schraag 2022). Кліренс лідокаїну переважно залежить від печінкового кровотоку та печінкової екстракції, обидва з яких можуть бути знижені під час анестезії внаслідок зменшення серцевого викиду (Brianceau et al. 2002). Отже, знижена печінкова перфузія призводить до пропорційно зменшеного кліренсу як лідокаїну, так і його метаболітів (Thomasy et al. 2005).

Група C мала вірогідно вищі концентрації лідокаїну та GX у плазмі на початку та в кінці відновлення. Ця різниця, найімовірніше, відображає додаткові 30 хвилин, протягом яких коні групи DC метаболізували лідокаїн перед відбором зразків. Концентрації лідокаїну в плазмі залишалися нижчими за поріг токсичності (1850 нг мл—¹) протягом відновлення в усіх коней (Dickey et al. 2008). Cruz Benedetti et al. (2017) повідомили про подібні концентрації лідокаїну в плазмі на початку відновлення (1444 ^± 331 нг мл—¹) та в кінці (617 ± 138 нг мл—¹), хоча дані про метаболіти не вимірювалися. У дослідженні Valverde et al. (2005) концентрації лідокаїну на початку відновлення становили 512 ^± 191 нг мл—¹ у коней, яким інфузію припинили до кінця анестезії, та 817 ^± 151 нг мл—¹ у коней з продовженою інфузією. Також були наведені значення GX та MEGX, причому нижчі концентрації спостерігалися в групі з припиненою інфузією (Valverde et al. 2005). Важливо, що жодне з досліджень не виявило кореляцій між концентраціями лідокаїну в плазмі та оцінками відновлення чи атаксії. Подібним чином, результати цього дослідження не показують кореляції між концентраціями лідокаїну або його метаболітів у плазмі та RS, що додатково підтверджує, що раннє припинення введення лідокаїну не впливає на якість відновлення.

Це дослідження має кілька обмежень. Можливо, що варіація кульгавості між групами могла вплинути на RS. Крім того, були включені лише системно здорові коні, що обмежує узагальнюваність результатів для коней із системними захворюваннями (наприклад, серцево-судинна нестабільність, а також вплив включення або виключення певних препаратів у лікуванні критично хворих коней). Усі анестезіологічні процедури були короткими та неболючими, що, ймовірно, сприяло однаково високій якості відновлення, яка могла вплинути на здатність виявляти значущі відмінності між групами. Оскільки це дослідження вивчало RS лише після вставання, слід провести подальші дослідження на основі акселерометрії, щоб оцінити, як ступені атаксії можуть відрізнятися після того, як коні встануть. Нарешті, жодні інші внутрішньовенні інфузії не вводилися одночасно. Супутнє введення інших засобів може змінити кліренс лідокаїну шляхом впливу на печінкову перфузію або через конкуренцію за метаболічні шляхи, потенційно впливаючи на результати відновлення.

Висновки

Припинення інфузій лідокаїну за 30 хвилин до завершення клінічно значущого протоколу інгаляційної анестезії не призводить до покращення якості відновлення порівняно з конями, яким інфузію продовжували до кінця анестезії. Отже, очевидно, немає жодної користі від припинення інфузій лідокаїну до завершення анестезії.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Подяки

Внесок авторів

MFS: збір даних, аналіз даних, підготовка рукопису. RAR: дизайн дослідження, збір даних, аналіз даних, статистичний аналіз, підготовка рукопису. JEQ, MB, DMS, SCD: дизайн дослідження, збір даних, підготовка рукопису. HK: дизайн дослідження, визначення концентрації в плазмі, аналіз даних, підготовка рукопису.

Посилання

Baxter GM, Stashak TS (2020) Обстеження на предмет кульгавості. In: Adams and Stashak's Lameness in Horses (7th edn). Baxter GM, Stashak TS, Keegan KG (eds). John Wiley & sons, Inc., USA. pp. 67—188.

Bidwell LA, Bramlage LR, Rood WA (2007) Летальні випадки в коней, пов'язані із загальною анестезією, у приватній практиці: ретроспективна серія випадків. Vet Anaesth Analg 34, 23—30.

Brianceau P, Chevalier H, Karas A et al. (2002) Внутрішньовенне введення лідокаїну та розмір тонкої кишки, абдомінальна рідина й результат після операції з приводу колік у коней. J Vet Intern Med 16, 736—741.

Clark-Price SC, Lascola KM, Carter JE et al. (2017) Оцінювання узгодженості між дипломантами Американського коледжу ветеринарної анестезії та аналгезії щодо оцінювання відновлення коней після анестезії із використанням суб'єктивних оцінних шкал та розроблення системи для оцінювання відновлення коней після анестезії із використанням акселерометрії. Am J Vet Res 78, 668—676.

Cruz Benedetti IC, Nottrott K, Fourel I et al. (2017) Порівняння ефектів внутрішньовенної інфузії лідокаїну в комбінації з 1% ізофлураном проти 2% ізофлурану окремо на окремі кардіоваскулярні показники та характеристики відновлення під час загальної анестезії у коней. Vet Anaesth Analg 44, 63—69.

Dickey EJ, McKenzie HC III, Brown KA, de Solis CN (2008) Сироваткові концентрації лідокаїну та його метаболітів після тривалої інфузії у здорових коней. Equine Vet J 40, 348—352.

Doherty TJ, Frazier DL (1998) Вплив внутрішньовенного лідокаїну на мінімальну альвеолярну концентрацію галотану в поні. Equine Vet J 30, 300—303.

Doherty TJ, Seddighi MR (2010) Місцеві анестетики як терапія болю в коней. Vet Clin North Am Equine Pract 26, 533—549.

Dzikiti TB, Hellebrekers LJ, van Dijk P (2003) Effects of intravenous lidocaine on isoflurane concentration, physiological parameters, metabolic parameters and stress-related hormones in horses undergoing surgery. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med 50, 190—195.

• Hanna IH, Roberts ES, Hollenberg PF (1998) Молекулярна основа відмінностей у зв'язуванні лідокаїну та регіоселективності окиснення цитохромами P450 2B1 і 2B2. Biochemistry 37, 311—318.
• Johnston GM, Eastment JK, Taylor PM, Wood JL (2004) Чи є ізофлуран безпечнішим за галотан в анестезії коней? Результати проспективного багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження. Equine Vet J 36, 64—71.
• Johnston GM, Eastment JK, Wood JL, Taylor PM (2002) Конфіденційне дослідження периопераційної смертності коней (CEPEF): результати смертності фаз 1 і 2. Vet Anaesth Analg 29, 159—170.
• Knych HK, Katzman S, McKemie DS et al. (2023) Фармакокінетика та метаболізм лідокаїну HCl 2% з епінефрином у коней після блокади пальмарного цифрового нерва. BMC Vet Res 19, 225.
• Lee IW, Schraag S (2022) Застосування внутрішньовенного лідокаїну в периопераційній медицині: анестетичні, аналгетичні та імуномодулювальні аспекти. J Clin Med 11, 3543.
• Mee AM, Cripps PJ, Jones RS (1998) Ретроспективне дослідження смертності, пов'язаної із загальною анестезією у коней: невідкладні процедури. Vet Rec 142, 307—309.
• Nannarone S, Cenani A, Gialletti R, Pepe M (2015) Клінічне порівняння двох схем інфузії лідокаїну у коней, які переносять лапаротомію з приводу колік. Vet Anaesth Analg 42, 150—156.
• Nobrega Neto PI, Luna SP, Queiroz-Williams P et al. (2013) Кардіореспіраторні та антиноцицептивні ефекти двох різних доз лідокаїну, введених коням під час постійної внутрішньовенної інфузії ксилазину та кетаміну. BMC Vet Res 9, 199.
• Rezende ML, Wagner AE, Mama KR et al. (2011) Ефекти внутрішньовенного введення лідокаїну на мінімальну

• альвеолярна концентрація севофлурану в коней. Am J Vet Res 72, 446—451.
• Ringer SK, Kalchofner K, Boller J et al. (2007) Клінічне порівняння двох анестезіологічних протоколів із застосуванням лідокаїну або медетомідину tomidine у коней. Vet Anaesth Analg 34, 257—268.
• Thomasy SM, Pypendop BH, Ilkiw JE, Stanley SD (2005) Фармакокінетика лідокаїну та його активного метаболіту, моноетилгліцинксилідиду, після внутрішньовенного введення лідокаїну котам у стані бадьорості та під ізофлурановою анестезією. Am J Vet Res 66, 1162—1166.
• U.S Department of Health and Human Services FaDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM) (2018). In: Bioanalytical Method Validation: Guidance for Industry, U.S Department of Health and Human Services FaDA. Food and Drug Administration, USA. p. 44.
• Valverde A, Gunkelt C, Doherty TJ et al. (2005) Вплив постійної швидкості інфузії лідокаїну на якість відновлення після загальної анестезії севофлураном або ізофлураном у коней. Equine Vet J 37, 559—564.
• Wang JS, Backman JT, Taavitsainen P et al. (2000) Участь CYP1A2 та CYP3A4 у N-деетилюванні та 3-гідроксилюванні лідокаїну в людей. Drug Metab Dispos 28, 959—965.
• Young SS, Taylor PM (1993) Чинники, що впливають на результат анестезії в коней: огляд 1314 випадків. Equine Vet J 25, 147—151.

Отримано 10 червня 2025 р.; прийнято 29 вересня 2025 р.

Доступно онлайн 6 жовтня 2025 року

Додаткова інформація

Додаткові дані до цієї статті можна знайти онлайн за адресою .