Introduction
Травми сухожиль, включаючи надриви та розриви, є поширеною формою тендинопатії та одними з найпоширеніших ортопедичних ушкоджень [1]. Щороку мільйони людей у всьому світі страждають від травм сухожиль, які часто трапляються як серед спортсменів, так і серед осіб, що не займаються спортом [2]. Етіологія травм сухожиль включає такі фактори, як спорт, травма, перенавантаження, запалення, вік та генетика [3]. Ці ушкодження становлять значні клінічні виклики для пацієнтів через властиву сухожиллю обмежену регенеративну здатність, яка зазвичай пов'язана з гіпоцелюлярною та гіповаскулярною природою сухожилля [4], природними процесами загоєння та реакцією на реабілітацію після травми [5].
Ахіллове сухожилля (АС) є одним із сухожиль, які найчастіше травмуються [2, 3, 6]. Анатомічно АС складається із сухожиль латерального литкового (lateral gastrocnemius), медіального литкового (medial gastrocnemius) та камбалоподібного (soleus) м'язів і є одним із найтовстіших та найміцніших сухожиль в організмі; ці особливості дозволяють АС витримувати великі сили розтягу. Однак кількість розривів АС зросла за останні чотири десятиліття і продовжує збільшуватися [7]. Оскільки АС з'єднує камбалоподібний та литковий м'язи з п'ятковою кісткою (calcaneus) і є життєво важливим для рухливості, травма АС може призвести до значної втрати працездатності у постраждалих пацієнтів [7]. Травми можуть спричиняти біль, набряк, втрату функції та нерухомість, що може призвести до зниження щоденної активності та обмежень у спортивній діяльності [8]. Ступінь тяжкості ахіллової тендинопатії можна оцінювати на основі інтенсивності болю, змін у повсякденній активності, а також обмеження або припинення спортивної діяльності [9]. Крім того, тяжкі травми АС у спортсменів можна класифікувати залежно від втрати функції, втрати часу >30 днів та наявності хірургічної травми [10].
Сучасні методи лікування травм сухожиль включають консервативні підходи, такі як знеболення, фізіотерапію, кріотерапію та стратегії реабілітаційних вправ. Якщо ці стратегії неефективні або не показані через причину та/або тяжкість травми сухожилля, існують хірургічні варіанти лікування, що включають пряме зшивання, імплантацію сухожильних трансплантатів (аутотрансплантатів, алотрансплантатів, ксенотрансплантатів), імплантацію синтетичних матеріалів та застосування біологічних терапій (клітинних, безклітинних) [5]. Однак сучасні методи та терапії часто призводять до клінічної невдачі, спричиняючи повторні травми, утворення рубцевої тканини та труднощі у відновленні функціональних і біомеханічних властивостей [11]. Наприклад, у дослідженні за участю 762 пацієнтів до 3,7% хірургічно лікованих травм ахіллового сухожилля (AT) не відновилися повністю, а до 9,8% консервативно лікованих AT не повернулися до нормальної функції [12]. Отже, необхідно розробити функціональне, практичне та тривале лікування сухожиль.
Тканинна інженерія стає перспективною галуззю для досліджень AT. Вона включає стовбурові клітини, біологічні препарати та каркаси, виготовлені з природних, синтетичних або композитних матеріалів. Метою є розробка конструкту, який відновлює функціональність сухожилля, імітуючи як механічні, так і біологічні характеристики сухожилля. Цей підхід спрямований на відтворення мікросередовища AT та покращення загоєння за допомогою стовбурових клітин і біологічних препаратів. У цьому огляді досліджуються тканинно-інженерні конструкти для ушкоджень AT, включаючи їхні компоненти — клітини, біологічні препарати та матеріальні каркаси, а також їхні біоміметичні властивості та впровадження в клінічну практику.
Анатомія, склад та біомеханіка ахіллового сухожилля (Achilles tendon)
АТ — це сполучна тканина, розташована в задній частині нижньої кінцівки, яка з'єднує литковий (gastrocnemius) та камбалоподібний (soleus) м'язи з горбом п'яткової кістки (calcaneus). Сухожилкові компоненти, що утворюють АТ, беруть початок із задньої ділянки кінцівки, відходячи від латеральної головки литкового м'яза (lateral gastrocnemius), медіальної головки литкового м'яза (medial gastrocnemius) та камбалоподібного м'яза (soleus), які прикріплюються до горба п'яткової кістки. Анатомічні ділянки ушкоджень АТ можуть описуватися залежно від їхнього розташування: внутрішньом'язова ділянка (intramuscular region), неінсерційна ділянка (non-insertional region) (середня ділянка сухожилка) та преінсерційна ділянка (pre-insertion site) (приблизно 2 см вище п'яткової кістки) [13].
Кожне сухожилля в АС (AT) складається з високоорганізованих пучків волокон, укладених у тонкий шар сполучної тканини, який називається епітенон (epitenon). Ці пучки включають первинні, вторинні та третинні волокна, всі з яких складаються з колагенових волокон, утворених з фібрил із ланцюгами тропоколагенів [14]. Фібрили формують сухожилкові фасцикули (tendon fascicles), які об'єднуються шаром ендотенону (endotenon), а вся ця структура покрита шаром епітенону (epitenon) [15]. Ці шари дозволяють судинній системі проходити крізь них та забезпечувати живлення. Крім того, на відміну від більшості сухожилків-згиначів кисті та стопи, АС (AT) на жодному з відрізків свого ходу не міститься в синовіальній піхві (synovial sheath) [16]. АС (AT) переважно складається з колагену I типу (60–85%); воно містить меншу кількість колагенів III, IV, V та VI типів, а також містить еластинові волокна та протеоглікани [17]. Тенобласти (tenoblasts) та теноцити (tenocytes), які становлять 90–95% клітин у сухожилку, секретують позаклітинний матрикс (extracellular matrix, ECM), що містить неколагенові глікопротеїни, такі як фібронектин (fibronectin), ламінін (laminin), тромбоспондин (thrombospondin) та тенасцин-С (tenascin-C) [18].
Ахіллове сухожилля (AT) є найсильнішим, найбільшим і найтовщим сухожиллям в організмі людини, маючи довжину близько 150 мм, товщину від 5 до 7 мм і ширину приблизно 20 мм [19]. Біомеханічна оцінка AT демонструє властивості тканини, включаючи міцність на розтяг, модуль Юнга та еластичність. AT передає найсильніші сили через гомілковостопний суглоб для розгинання стопи [20]. Характеристики біомеханічних сил, що діють у типовому AT у людей, включають: середню граничну напругу на розтяг 100 МПа; діапазон модуля Юнга від 1 до 2 ГПа; діапазон деформації при розриві 4–10%; жорсткість від 17 до 760 Н/мм; та еластичність близько 6% вхідної енергії під час фази навантаження при ходьбі [13, 21]. Ці результати вимірювань можуть варіюватися залежно від використовуваних методів аналізу, таких як сила та розташування ультразвуку [13], а також індивідуальних факторів, як-от вік, стать, зріст, вага, фізичний стан та рівень активності.
Дефект ахіллового сухожилля, загоєння та відновлення: механізм і сучасні методи
Загоєння залишається основною клінічною проблемою при травмах ахіллового сухожилля (AT), головним чином через гіповаскулярну та гіпоцелюлярну природу сухожилля, що, як зазначалося вище, обмежує його внутрішню здатність до загоєння та відновлення. Дійсно, у процесі загоєння травми AT часто ускладнюються дезадаптивними наслідками, які спільно називаються тендинопатіями. Вони включають утворення несухожильних тканин — таких як мінералізовані відкладення, хрящоподібна тканина (хондрогенез) та жирові інфільтрати (адипогенез), а також розвиток фіброзної тканини, спайок та рубцювання. Разом ці патологічні події ремоделювання порушують нормальний склад та архітектуру позаклітинного матриксу (ECM), погіршуючи здатність тканини відновлювати свої нативні механічні та функціональні властивості. Результат часто включає неповне або погане загоєння, що характеризується зниженою міцністю на розрив, зміненою еластичністю та підвищеним ризиком повторної травми або хронічного болю.
Успішне загоєння AT вимагає більшого, ніж просто структурне закриття місця травми; воно потребує відновлення специфічних для сухожилля клітинних популяцій (наприклад, тенобластів (tenocytes) і стовбурових/прогеніторних клітин сухожилля), реконструкції впорядкованої архітектури колагенових фібрил та відновлення біомеханічних показників до рівня, що передував травмі. Досягнення цього балансу між біологічним відновленням і механічною стійкістю є важливим для забезпечення довгострокових функціональних результатів і зниження ризику рецидиву. Через цю складність загоєння AT дедалі частіше визнається не просто репаративним процесом, а динамічною взаємодією клітинних, молекулярних і механічних факторів, що підкреслює необхідність передових терапевтичних стратегій, здатних спрямовувати регенерацію тканини до справжнього фенотипу сухожилля.
Позаклітинний матрикс (ECM) ахіллового сухожилля (AT), як і будь-якої іншої тканини, є складною мережею біологічних молекул, що включає переважно колаген I типу та інші компоненти, такі як протеоглікани та глікопротеїни. Позаклітинний матрикс забезпечує тканинний фенотип і підтримку, а також передає зусилля від м'яза до сухожилля, сприяючи його нормальній функції. Встановлено, що передача сили м'язово-сухожильного комплексу залежить від структурної цілісності між м'язовими волокнами та позаклітинним матриксом. Важливо зазначити, що розташування, орієнтація, щільність і довжина колагенових та м'язових волокон є вирішальними для функції сухожилля. Отже, сухожилля є однією з тих тканин, де позаклітинний матрикс є динамічним і адаптується до функціональних потреб. Ця динамічна природа певною мірою передбачає оновлення колагенових білків для задоволення змін, що виникають при механічному навантаженні або бездіяльності та знерухомленні сухожилля [17, 22].
Загоєння Ахіллового сухожилля (AT) відбувається у три фази: запалення, проліферація та ремоделювання [23]. Ці фази загоєння залучають різноманітні клітини з кількох джерел, включаючи запальні клітини, резиденційні фібробласти та мезенхімальні стовбурові клітини сухожилля або кісткового мозку [24]. При розриві Ахіллового сухожилля запускається імунна відповідь, що включає рекрутування макрофагів, нейтрофілів та моноцитів до пошкодженої тканини [23]. Запальні клітини вивільняють прозапальні цитокіни, ініціюють процес репарації та виділяють фактори росту, які сприяють рекрутуванню клітин, включаючи тендоцити та мезенхімальні стовбурові клітини [24]. Крім того, тендоцити, прилеглі до місця ушкодження, зазнають апоптозу, а навколишні клітини-попередники та тенобласти допомагають процесу загоєння шляхом міграції, проліферації та диференціації [25]. Після травми продукція позаклітинного матриксу (ECM) значно зростає та відіграє важливу роль у ремоделюванні Ахіллового сухожилля. Під час фази репарації колаген III типу є найбільш домінантним під час ремоделювання [26]. Хоча специфічні клітинні події та склад позаклітинного матриксу можуть варіювати залежно від фізіології конкретного ушкодження сухожилля, чи то гострого, чи хронічного — причому гострі травми зазвичай характеризуються сильною запальною відповіддю та швидким відкладенням позаклітинного матриксу, а хронічні травми часто демонструють тривале запалення, фібротичне накопичення позаклітинного матриксу та порушене ремоделювання — основними факторами, що спрямовують регенерацію, залишаються резиденційні клітини, секретовані цитокіни, фактори росту та позаклітинний матрикс [24, 27].